Dapagliflozina na morfologia renal e perfusão renal em pacientes um ano após o transplante renal

A doença renal crônica (DRC) tem alta prevalência em todo o mundo e é um problema de saúde global. A DRC está associada a riscos aumentados de morbidade cardiovascular, mortalidade e diminuição da qualidade de vida em todas as fases da doença. A maioria dos pacientes com DRC morre de eventos cardiovasculares em estágios iniciais, antes do desenvolvimento da doença renal terminal.

Nos últimos anos, os agentes bloqueadores da renina-angiotensina-aldosterona (IECA/BRA) foram o único tratamento disponível para o manejo da DRC em pacientes nativos e transplantados renais. Recentemente, os inibidores da proteína 2 de transporte de sódio-glicose (SGLT2i) surgiram como uma nova classe de terapêutica para DRC diabética, DRC proteinúrica não diabética e insuficiência cardíaca com e sem diabetes mellitus tipo 2 (DM2) em pacientes com rins nativos.

A dapagliflozina (SGLT2i) demonstrou ser cardio e nefroprotetora em pacientes com e sem DM2. O estudo DAPA-CKD descobriu que pacientes com DRC tratados com dapagliflozina tiveram um risco menor do desfecho composto primário de um declínio sustentado na taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) de pelo menos 50%, doença renal em estágio terminal ou morte por causas renais ou cardiovasculares do que os pacientes que foram designados para receber placebo. Resultados semelhantes foram confirmados por outros SGLT2i em 2022 (Empagliflozina; ensaio EMPA-KIDNEY). Em abril de 2021, a dapagliflozina tornou-se o primeiro SGLT2i a ser aprovado pela Food and Drug Administration (FDA) para o tratamento da doença renal crónica (DRC), independentemente do estado diabético.

Os efeitos anti-hiperglicémicos e anti-hipertensores da Dapagliflozina foram extensivamente estudados e demonstrados numa série de ensaios clínicos, bem como num ambiente de cuidados do mundo real. Anteriormente, os investigadores demonstraram o tratamento com dapagliflozina em pacientes com DM2 melhorou o controle diabético e reduziu a pressão arterial (PA) em comparação ao placebo. Além disso, a droga foi capaz de reduzir a hiperperfusão dos capilares da retina e minimizar a remodelação das arteríolas, fatores que contribuem para a progressão da retinopatia diabética, conhecida por estar associada à nefropatia diabética. Contudo, os mecanismos precisos do seu potencial nefroprotetor ainda estão em discussão e precisam ser elucidados.

Recentemente, os investigadores descreveram a hemodinâmica intrarrenal e glomerular do SGLT2i avaliada pela técnica de depuração. A inibição do SGLT2 impacta predominantemente no local pós-glomerular, diminui a resistência vascular renal e preserva a perfusão renal em pacientes com diabetes tipo 2 e, assim, preserva a função renal.

Os efeitos vasculares, glomerulares e tubulares do SGLT2i são discutidos com base em dados experimentais e raramente em humanos. Como o transportador SGLT2 tem alta demanda de oxigênio, ocorre hipóxia relativa no tecido intersticial renal, com alterações morfológicas dos fibroblastos (prejudicando a produção de eritropoetina). Além disso, o ambiente elevado de glicose no interstício também causa aumento do estresse oxidativo e desencadeia respostas inflamatórias que podem causar aumento da permeabilidade glomerular (apesar da regulação positiva da síntese de óxido nítrico) e fibrose intersticial. O objetivo deste estudo é observar os mecanismos da dapagliflozina no tecido intersticial renal (histologia, marcadores urinários e séricos indicativos de integridade histológica) e na perfusão renal. Para tanto, pacientes transplantados renais como excelente modelo de DRC e alto risco cardiovascular (semelhante aos pacientes do estudo DAPA-CKD) estão incluídos neste estudo. Além disso, os investigadores obtêm dados clínicos de SGLT2i administrado em pacientes após transplante renal.

Até o momento, o uso de SGLT2i parece ser seguro em pacientes após transplante renal com base em dados de estudos piloto. No entanto, os pacientes transplantados renais não foram incluídos nos grandes ensaios randomizados pré-aprovados controlados por placebo. Assim, o tratamento com SGLT2i em pacientes transplantados renais com DRC não é obrigatório. Recentemente, foi publicada uma revisão resumindo os potenciais benefícios e preocupações destes agentes no contexto do transplante renal. Em resumo, a frequência de efeitos adversos relatados em receptores de transplante renal não parece exceder aqueles encontrados em pacientes não transplantados ou em receptores de transplante renal na ausência de terapia com SGLT2i. Em particular, a incidência de infecções do trato urinário com SGLT2i foi consistente com as taxas de incidência relatadas anteriormente e não houve incidências relatadas de gangrena de Fourier.

Junto com os parâmetros histológicos, os investigadores avaliam os parâmetros da circulação renal, incluindo perfusão renal total, perfusão renal cortical e medular separada e resistência vascular renal nesta coorte usando ressonância magnética com marcação de rotação arterial (ASL-MRI). É digno de nota que demonstramos que a perfusão renal avaliada por ASL-MRI é válida, plausível e confiável.

Vários estudos prospectivos relataram uma relação mais próxima de danos a órgãos com a pressão arterial sistólica (PA) central (aórtica) em oposição à periférica (braquial), e descobriu-se que a PA sistólica central está independentemente associada à morbidade e mortalidade cardiovascular. De acordo com isso, descobriu-se repetidamente que a pressão de pulso central prediz de forma independente a morbidade e mortalidade cardiovascular em várias coortes de estudo. Além disso, foram agora publicados dados prospectivos mostrando que a amplitude da onda para frente e para trás (refletida) prevê complicações cardiovasculares de forma independente. A nova tecnologia avançada permite-nos avaliar diferentes parâmetros vasculares. Anteriormente, os investigadores puderam demonstrar que a empagliflozina e a dapagliflozina SGLT2i melhoraram os parâmetros da função vascular e da rigidez arterial e diminuíram o pulso central (aórtico) e as pressões sistólicas (ou seja, pós-carga do ventrículo esquerdo) em pacientes com DM2. Nossos resultados forneceram evidências para o conceito de que os melhores resultados cardiovasculares e renais observados com dapagliflozina e empagliflozina nos estudos de resultados estão relacionados à melhora da função vascular. Neste estudo, esses parâmetros são avaliados para saber se os resultados acima mencionados podem ser confirmados em pacientes após transplante renal.

Nossa hipótese é que a dapagliflozina exerce efeitos benéficos na morfologia renal, inflamação intrarrenal e estresse oxidativo em pacientes com DRC. Além disso, melhora os parâmetros vasculares e a perfusão renal. Nossa abordagem acrescentaria informações valiosas para nossa compreensão fisiopatológica dos mecanismos nefroprotetores da dapagliflozina em pacientes com DRC. Além disso, os investigadores obtêm dados clínicos com relação à segurança e eficácia do SGLT2i administrado em pacientes após transplante renal.