Dapagliflozin sulla morfologia renale e sulla perfusione renale nei pazienti un anno dopo il trapianto di rene

La malattia renale cronica (IRC) ha un’elevata prevalenza a livello globale ed è un problema sanitario globale. La malattia renale cronica è associata ad un aumento del rischio di morbilità cardiovascolare, mortalità e diminuzione della qualità della vita in tutte le fasi della malattia. La maggior parte dei pazienti affetti da insufficienza renale cronica muore per eventi cardiovascolari negli stadi iniziali prima che si sviluppi la malattia renale allo stadio terminale.

Negli ultimi anni, gli agenti bloccanti renina-angiotensina-aldosterone (ACEi/ARB) sono stati l’unico trattamento disponibile per la gestione della malattia renale cronica sia nei pazienti nativi che in quelli sottoposti a trapianto di rene. Recentemente, gli inibitori della proteina 2 di trasporto del sodio-glucosio (SGLT2i) sono emersi come una nuova classe di terapie per la CKD diabetica, la CKD proteinurica non diabetica e l’insufficienza cardiaca con e senza diabete mellito di tipo 2 (T2DM) in pazienti con reni nativi.

Dapagliflozin (SGLT2i) ha dimostrato di essere cardio- e nefroprotettivo nei pazienti con e senza T2DM. Lo studio DAPA-CKD ha rilevato che i pazienti con insufficienza renale cronica trattati con dapagliflozin avevano un rischio inferiore dell’esito composito primario di un declino prolungato della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) di almeno il 50%, malattia renale allo stadio terminale o morte per cause renali o cardiovascolari rispetto ai pazienti assegnati a ricevere placebo. Risultati simili sono stati confermati da altri SGLT2i nel 2022 (Empagliflozin; studio EMPA-KIDNEY). Nell'aprile 2021, Dapagliflozin è diventato il primo SGLT2i ad essere approvato dalla Food and Drug Administration (FDA) per il trattamento della malattia renale cronica (CKD) indipendentemente dallo stato diabetico.

Gli effetti anti-iperglicemici e anti-ipertensivi di Dapagliflozin sono stati ampiamente studiati e dimostrati in numerosi studi clinici nonché in contesti assistenziali reali. In precedenza, i ricercatori avevano dimostrato che il trattamento con dapagliflozin in pazienti affetti da T2DM migliorava il controllo del diabete e riduceva la pressione sanguigna (BP) rispetto al placebo. Inoltre, il farmaco è in grado di ridurre l’iperperfusione dei capillari retinici e di minimizzare il rimodellamento delle arteriole, fattori che contribuiscono alla progressione della retinopatia diabetica, nota per essere collegata alla nefropatia diabetica. Tuttavia, i meccanismi precisi del suo potenziale nefroprotettivo sono ancora in discussione e devono essere chiariti.

Recentemente, i ricercatori hanno descritto l'emodinamica intrarenale e glomerulare di SGLT2i valutata mediante la tecnica di clearance. L’inibizione del SGLT2 ha un impatto prevalentemente sul sito post glomerulare, diminuisce la resistenza vascolare renale e preserva la perfusione renale nei pazienti con diabete di tipo 2 e, quindi, preserva la funzione renale.

Gli effetti vascolari, glomerulari e tubulari di SGLT2i sono discussi sulla base di dati sperimentali e raramente sull'uomo. Poiché il trasportatore SGLT2 ha un'elevata richiesta di ossigeno, nel tessuto interstiziale renale si verifica una relativa ipossia, con cambiamenti morfologici dei fibroblasti (compromettendo la produzione di eritropoietina). Inoltre, l’ambiente ad alto contenuto di glucosio nell’interstizio provoca anche un aumento dello stress ossidativo e innesca risposte infiammatorie che possono causare un aumento della permeabilità glomerulare (nonostante la sovraregolazione della sintesi di ossido nitrico) e fibrosi interstiziale. Lo scopo di questo studio è osservare i meccanismi di dapagliflozin sul tessuto interstiziale renale (istologia, marcatori urinari e sierici indicativi dell'integrità istologica) e sulla perfusione renale. A questo scopo, in questo studio sono inclusi pazienti trapiantati di rene come modello eccellente di CKD e ad alto rischio cardiovascolare (simili ai pazienti nello studio DAPA-CKD). Inoltre, i ricercatori ottengono dati clinici sull’SGLT2i somministrato a pazienti dopo trapianto di rene.

Ad oggi l’uso di SGLT2i sembra essere sicuro nei pazienti dopo trapianto renale sulla base dei dati provenienti da studi pilota. Tuttavia, i pazienti sottoposti a trapianto renale non sono stati inclusi negli ampi studi randomizzati controllati con placebo pre-approvazione. Pertanto, il trattamento con SGLT2i nei pazienti con insufficienza renale cronica trapiantata non è obbligatorio. Recentemente è stata pubblicata una revisione che riassume i potenziali benefici e le preoccupazioni di questi agenti nel contesto del trapianto di rene. In sintesi, la frequenza degli effetti avversi segnalati nei pazienti sottoposti a trapianto di rene non sembra superare quella riscontrata nei pazienti non trapiantati o nei pazienti sottoposti a trapianto di rene in assenza di terapia SGLT2i. In particolare, l'incidenza delle infezioni del tratto urinario con SGLT2i era coerente con i tassi di incidenza precedentemente riportati e non sono stati segnalati casi di cancrena di Fourier.

Insieme ai parametri istologici, i ricercatori valutano i parametri della circolazione renale inclusa la perfusione renale totale, la perfusione renale corticale e midollare separata e la resistenza vascolare renale in questa coorte utilizzando la risonanza magnetica con etichettatura dello spin arterioso (ASL-MRI). Da notare che abbiamo dimostrato che la perfusione renale valutata mediante ASL-MRI è valida, plausibile e affidabile.

Diversi studi prospettici hanno riportato una relazione più stretta tra il danno d’organo e la pressione arteriosa sistolica (PA) centrale (aortica) rispetto a quella periferica (brachiale), e la pressione arteriosa sistolica centrale è risultata essere indipendentemente associata alla morbilità e alla mortalità cardiovascolare. Di conseguenza, è stato ripetutamente riscontrato che la pressione del polso centrale è in grado di predire in modo indipendente la morbilità e la mortalità cardiovascolare in varie coorti di studio. Inoltre, sono stati ora pubblicati dati prospettici che mostrano che l'ampiezza dell'onda diretta e all'indietro (riflessiva) predicono indipendentemente le complicanze cardiovascolari. La nuova tecnologia avanzata ci consente di valutare diversi parametri vascolari. In precedenza, i ricercatori avevano potuto dimostrare che empagliflozin e dapagliflozin SGLT2i miglioravano i parametri della funzione vascolare e della rigidità arteriosa e diminuivano il polso centrale (aortico) e le pressioni sistoliche (ad es. postcarico del ventricolo sinistro) nei pazienti con T2DM. I nostri risultati hanno fornito la prova del concetto che i migliori esiti cardiovascolari e renali osservati con dapagliflozin ed empagliflozin negli studi sugli esiti sono correlati al miglioramento della funzione vascolare. In questo studio, questi parametri vengono valutati per verificare se i risultati sopra menzionati possono essere confermati nei pazienti dopo trapianto renale.

La nostra ipotesi è che dapagliflozin eserciti effetti benefici sulla morfologia renale, sull’infiammazione intrarenale e sullo stress ossidativo nei pazienti con insufficienza renale cronica. Inoltre, migliora i parametri vascolari e la perfusione renale. Il nostro approccio aggiungerebbe preziose informazioni per la nostra comprensione fisiopatologica dei meccanismi nefroprotettivi di dapagliflozin nei pazienti con insufficienza renale cronica. Inoltre, i ricercatori ottengono dati clinici relativi alla sicurezza e all’efficacia di SGLT2i somministrato a pazienti dopo trapianto di rene.