Dapagliflozin na renální morfologii a renální perfuzi u pacientů jeden rok po transplantaci ledviny

Chronické onemocnění ledvin (CKD) má celosvětově vysokou prevalenci a představuje globální zdravotní problém. CKD je spojeno se zvýšeným rizikem kardiovaskulární morbidity, mortality a snížení kvality života ve všech stádiích onemocnění. Většina pacientů s CKD umírá na kardiovaskulární příhody v časnějších stádiích před rozvojem konečného onemocnění ledvin.

V posledních letech byly jedinou dostupnou léčbou pro léčbu CKD u nativních pacientů i pacientů po transplantaci ledviny blokátory renin-angiotenzin-aldosteron (ACEi/ARB). Nedávno se objevily inhibitory transportního proteinu 2 sodíku a glukózy (SGLT2i) jako nová třída terapeutik pro diabetickou CKD, nediabetickou proteinurickou CKD a srdeční selhání s a bez diabetes mellitus 2. typu (T2DM) u pacientů s nativními ledvinami.

Bylo prokázáno, že dapagliflozin (SGLT2i) je kardio- a nefroprotektivní u pacientů s T2DM i bez něj. Studie DAPA-CKD zjistila, že pacienti s CKD léčení dapagliflozinem měli nižší riziko primárního kombinovaného výsledku trvalého poklesu odhadované glomerulární filtrace (eGFR) alespoň o 50 %, konečného stádia onemocnění ledvin nebo úmrtí na renální nebo kardiovaskulární příčiny než pacienti, kterým bylo podáváno placebo. Podobné výsledky byly potvrzeny dalšími SGLT2i v roce 2022 (Empagliflozin; studie EMPA-KIDNEY). V dubnu 2021 se Dapagliflozin stal prvním SGLT2i, který byl schválen Food and Drug Administration (FDA) pro léčbu chronického onemocnění ledvin (CKD) bez ohledu na stav diabetika.

Antihyperglykemické a antihypertenzní účinky dapagliflozinu byly rozsáhle studovány a prokázány v řadě klinických studií a také v podmínkách skutečné péče. Již dříve výzkumníci prokázali, že léčba dapagliflozinem u pacientů s T2DM zlepšila kontrolu diabetu a snížila krevní tlak (BP) ve srovnání s placebem. Kromě toho bylo léčivo schopné snížit hyperperfuzi retinálních kapilár a minimalizovat remodelaci arteriol, faktory, které přispívají k progresi diabetické retinopatie, o které je známo, že je spojena s diabetickou nefropatií. Přesné mechanismy jeho nefroprotektivního potenciálu jsou však stále předmětem diskuse a je třeba je objasnit.

Nedávno výzkumníci popsali intrarenální a glomerulární hemodynamiku SGLT2i hodnocenou technikou clearance. Inhibice SGLT2 má dopad především na postglomerulární místo, snižuje renální vaskulární rezistenci a zachovává renální perfuzi u pacientů s diabetem 2. typu, a tím zachovává renální funkce.

Cévní, glomerulární a tubulární účinky SGLT2i jsou diskutovány na základě experimentálních a zřídka na lidských údajích. Vzhledem k tomu, že transportér SGLT2 má vysokou spotřebu kyslíku, dochází v renální intersticiální tkáni k relativní hypoxii s morfologickými změnami fibroblastů (zhoršení produkce erytropoetinu). Kromě toho prostředí s vysokým obsahem glukózy v intersticiu také způsobuje zvýšený oxidační stres a spouští zánětlivé reakce, které mohou způsobit zvýšenou glomerulární permeabilitu (navzdory upregulaci syntézy oxidu dusnatého) a intersticiální fibrózu. Cílem této studie je sledovat mechanismy působení dapagliflozinu na renální intersticiální tkáň (histologie, močové a sérové ​​markery svědčící o histologické integritě) a renální perfuzi. Za tímto účelem jsou do této studie zahrnuti pacienti s transplantovanou ledvinou jako vynikající model CKD a vysokého kardiovaskulárního rizika (podobně jako pacienti ve studii DAPA-CKD). Kromě toho výzkumníci získávají klinická data o SGLT2i podávaném pacientům po transplantaci ledviny.

Dosavadní použití SGLT2i se na základě údajů z pilotních studií jeví jako bezpečné u pacientů po transplantaci ledviny. Pacienti s transplantovanou ledvinou však nebyli zahrnuti do velkých randomizovaných placebem kontrolovaných studií před schválením. Léčba SGLT2i u pacientů s CKD po transplantaci ledviny tedy není povinná. Nedávno byl publikován přehled shrnující potenciální přínosy a obavy těchto látek v souvislosti s transplantací ledvin. V souhrnu se nezdá, že četnost hlášených nežádoucích účinků u příjemců transplantované ledviny převyšuje ty, které byly zjištěny u pacientů bez transplantace nebo u příjemců transplantované ledviny bez terapie SGLT2i. Zejména výskyt infekcí močových cest u SGLT2i byl v souladu s dříve hlášenými mírami výskytu téhož a nebyly hlášeny žádné případy Fourierovy gangrény.

Spolu s histologickými parametry vyšetřovatelé v této kohortě hodnotí parametry renální cirkulace včetně celkové renální perfuze, oddělené kortikální a medulární renální perfuze a renální vaskulární rezistence pomocí arteriální spin značící magnetické rezonance (ASL-MRI). Je třeba poznamenat, že jsme prokázali, že renální perfuze hodnocená pomocí ASL-MRI je validní, věrohodná a spolehlivá.

Několik prospektivních studií uvádělo užší vztah orgánového poškození s centrálním (aortálním) na rozdíl od periferního (brachiálního) systolického krevního tlaku (BP), a bylo zjištěno, že centrální systolický TK je nezávisle spojen s kardiovaskulární morbiditou a mortalitou. V souladu s tím bylo opakovaně zjištěno, že centrální pulzní tlak nezávisle předpovídá kardiovaskulární morbiditu a mortalitu v různých kohortách studií. Dále byla nyní publikována prospektivní data ukazující, že amplituda dopředné a zpětné (odražené) vlny nezávisle předpovídá kardiovaskulární komplikace. Nová pokročilá technologie nám umožňuje hodnotit různé vaskulární parametry. Již dříve mohli vědci prokázat, že SGLT2i empagliflozin a dapagliflozin zlepšily parametry vaskulární funkce a arteriální tuhost a snížily centrální (aortální) puls a systolický tlak (tj. afterload levé komory) u pacientů s T2DM. Naše výsledky poskytly důkaz pro koncept, že lepší kardiovaskulární a renální výsledky pozorované u dapagliflozinu a empagliflozinu ve výsledných studiích souvisejí se zlepšenou vaskulární funkcí. V této studii jsou tyto parametry hodnoceny s cílem zjistit, zda lze výše uvedené výsledky potvrdit u pacientů po transplantaci ledviny.

Naší hypotézou je, že dapagliflozin má příznivé účinky na morfologii ledvin, intrarenální zánět a oxidační stres u pacientů s CKD. Navíc zlepšit vaskulární parametry a renální perfuzi. Náš přístup by přidal cenné informace pro naše patofyziologické pochopení nefroprotektivních mechanismů dapagliflozinu u pacientů s CKD. Kromě toho výzkumníci získávají klinická data s ohledem na bezpečnost a účinnost SGLT2i podávaného pacientům po transplantaci ledviny.