Dapagliflozin zur Nierenmorphologie und Nierenperfusion bei Patienten ein Jahr nach der Nierentransplantation

Chronische Nierenerkrankungen (CKD) haben weltweit eine hohe Prävalenz und sind ein globales Gesundheitsproblem. CKD ist in allen Krankheitsstadien mit einem erhöhten Risiko für kardiovaskuläre Morbidität, Mortalität und verminderter Lebensqualität verbunden. Die meisten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sterben in früheren Stadien an kardiovaskulären Ereignissen, bevor sich eine Nierenerkrankung im Endstadium entwickelt.

In den letzten Jahren waren Renin-Angiotensin-Aldosteron-Blocker (ACEi/ARBs) die einzige verfügbare Behandlung zur Behandlung von chronischer Nierenerkrankung sowohl bei nativen als auch bei nierentransplantierten Patienten. Kürzlich sind Natrium-Glucose-Transportprotein-2-Inhibitoren (SGLT2i) als neue Klasse von Therapeutika für diabetische CKD, nicht-diabetische proteinurische CKD und Herzinsuffizienz mit und ohne Typ-2-Diabetes mellitus (T2DM) bei Patienten mit nativen Nieren aufgetaucht.

Dapagliflozin (SGLT2i) hat sich bei Patienten mit und ohne T2DM als kardio- und nephroprotektiv erwiesen. Die DAPA-CKD-Studie ergab, dass Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, die mit Dapagliflozin behandelt wurden, ein geringeres Risiko für das primäre kombinierte Ergebnis hatten: einen anhaltenden Rückgang der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) um mindestens 50 %, eine Nierenerkrankung im Endstadium oder den Tod renale oder kardiovaskuläre Ursachen als Patienten, denen ein Placebo zugewiesen wurde. Ähnliche Ergebnisse wurden von anderen SGLT2i im Jahr 2022 bestätigt (Empagliflozin; EMPA-KIDNEY-Studie). Im April 2021 wurde Dapagliflozin als erstes SGLT2i von der Food and Drug Administration (FDA) für die Behandlung chronischer Nierenerkrankungen (CKD) unabhängig vom Diabetesstatus zugelassen.

Die antihyperglykämischen und blutdrucksenkenden Wirkungen von Dapagliflozin wurden ausführlich untersucht und in einer Reihe klinischer Studien sowie in der Praxis nachgewiesen. Zuvor haben die Forscher gezeigt, dass die Behandlung mit Dapagliflozin bei Patienten mit T2DM die Diabeteskontrolle verbesserte und den Blutdruck (BP) im Vergleich zu Placebo senkte. Darüber hinaus war das Medikament in der Lage, die Hyperperfusion der Netzhautkapillaren zu reduzieren und den Arteriolenumbau zu minimieren, Faktoren, die zum Fortschreiten der diabetischen Retinopathie beitragen, die bekanntermaßen mit diabetischer Nephropathie zusammenhängt. Die genauen Mechanismen seines nephroprotektiven Potenzials werden jedoch noch diskutiert und müssen geklärt werden.

Kürzlich haben die Forscher die intrarenale und glomeruläre Hämodynamik von SGLT2i beschrieben, die mit der Clearance-Technik bewertet wurde. Die SGLT2-Hemmung wirkt sich vorwiegend auf die postglomeruläre Lokalisation aus, verringert den renalen Gefäßwiderstand und erhält die Nierendurchblutung bei Patienten mit Typ-2-Diabetes und damit die Nierenfunktion.

Die vaskulären, glomerulären und tubulären Wirkungen von SGLT2i werden auf der Grundlage experimenteller und seltener menschlicher Daten diskutiert. Da der SGLT2-Transporter einen hohen Sauerstoffbedarf hat, kommt es im interstitiellen Nierengewebe zu einer relativen Hypoxie mit morphologischen Veränderungen der Fibroblasten (Beeinträchtigung der Erythropoetinproduktion). Darüber hinaus verursacht das Milieu mit hohem Glukosegehalt im Interstitium auch erhöhten oxidativen Stress und löst Entzündungsreaktionen aus, die zu einer erhöhten glomerulären Permeabilität (trotz Hochregulierung der Stickoxidsynthese) und interstitieller Fibrose führen können. Das Ziel dieser Studie ist es, die Mechanismen von Dapagliflozin auf das interstitielle Nierengewebe (Histologie, Urin- und Serummarker, die auf die histologische Integrität hinweisen) und die Nierenperfusion zu beobachten. Zu diesem Zweck werden nierentransplantierte Patienten als hervorragendes Modell für CKD und hohes kardiovaskuläres Risiko (ähnlich den Patienten in der DAPA-CKD-Studie) in diese Studie einbezogen. Darüber hinaus erhalten die Forscher klinische Daten zu SGLT2i, das Patienten nach einer Nierentransplantation verabreicht wurde.

Derzeit scheint die Verwendung von SGLT2i bei Patienten nach einer Nierentransplantation auf der Grundlage von Daten aus Pilotstudien sicher zu sein. Nierentransplantierte Patienten wurden jedoch nicht in die großen randomisierten, placebokontrollierten Studien vor der Zulassung einbezogen. Daher ist die Behandlung mit SGLT2i bei nierentransplantierten Patienten mit chronischer Nierenerkrankung nicht obligatorisch. Kürzlich wurde eine Übersicht veröffentlicht, in der die potenziellen Vorteile und Bedenken dieser Wirkstoffe im Zusammenhang mit Nierentransplantationen zusammengefasst werden. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Häufigkeit der gemeldeten Nebenwirkungen bei Empfängern von Nierentransplantaten offenbar nicht die Häufigkeit von Nebenwirkungen übersteigt, die bei Patienten ohne Transplantation oder bei Empfängern von Nierentransplantaten ohne SGLT2i-Therapie festgestellt wurden. Insbesondere stimmte die Inzidenz von Harnwegsinfektionen mit SGLT2i mit zuvor gemeldeten Inzidenzraten überein, und es wurden keine Inzidenzen von Fourier-Gangrän gemeldet.

Zusammen mit den histologischen Parametern bewerten die Forscher Parameter des Nierenkreislaufs, einschließlich der gesamten Nierenperfusion, der getrennten kortikalen und medullären Nierenperfusion und des renalen Gefäßwiderstands in dieser Kohorte mittels arterieller Spinmarkierungs-Magnetresonanztomographie (ASL-MRT). Bemerkenswert ist, dass wir gezeigt haben, dass die mittels ASL-MRT beurteilte Nierenperfusion gültig, plausibel und zuverlässig ist.

Mehrere prospektive Studien berichteten über einen engeren Zusammenhang der Organschädigung mit dem zentralen (Aorta) im Gegensatz zum peripheren (brachialen) systolischen Blutdruck (BP), und es wurde festgestellt, dass der zentrale systolische Blutdruck unabhängig mit kardiovaskulärer Morbidität und Mortalität assoziiert ist. Dementsprechend wurde wiederholt festgestellt, dass der zentrale Pulsdruck in verschiedenen Studienkohorten unabhängig voneinander die kardiovaskuläre Morbidität und Mortalität vorhersagt. Darüber hinaus wurden jetzt prospektive Daten veröffentlicht, die zeigen, dass die Vorwärts- und Rückwärtswellenamplitude (reflektierte Welle) unabhängig voneinander kardiovaskuläre Komplikationen vorhersagen. Neue fortschrittliche Technologie ermöglicht es uns, verschiedene Gefäßparameter zu beurteilen. Zuvor konnten die Forscher zeigen, dass SGLT2i Empagliflozin und Dapagliflozin die Parameter der Gefäßfunktion und der arteriellen Steifheit verbesserten und den zentralen (Aorten-)Puls und den systolischen Druck (d. h. Nachbelastung des linken Ventrikels) bei Patienten mit T2DM. Unsere Ergebnisse lieferten Belege für das Konzept, dass die besseren kardiovaskulären und renalen Ergebnisse, die in den Outcome-Studien mit Dapagliflozin und Empagliflozin beobachtet wurden, mit einer verbesserten Gefäßfunktion zusammenhängen. In dieser Studie werden diese Parameter bewertet, um herauszufinden, ob die oben genannten Ergebnisse bei Patienten nach einer Nierentransplantation bestätigt werden können.

Unsere Hypothese ist, dass Dapagliflozin positive Auswirkungen auf die Nierenmorphologie, intrarenale Entzündungen und oxidativen Stress bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung hat. Darüber hinaus verbessern sich die Gefäßparameter und die Nierenperfusion. Unser Ansatz würde wertvolle Informationen für unser pathophysiologisches Verständnis der nephroprotektiven Mechanismen von Dapagliflozin bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung liefern. Darüber hinaus erhalten die Forscher klinische Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von SGLT2i, das Patienten nach einer Nierentransplantation verabreicht wird.