Dapagliflozina sobre la morfología renal y la perfusión renal en pacientes un año después del trasplante de riñón

La enfermedad renal crónica (ERC) tiene una alta prevalencia a nivel mundial y es un problema de salud mundial. La ERC se asocia con mayores riesgos de morbilidad cardiovascular, mortalidad y disminución de la calidad de vida en todas las etapas de la enfermedad. La mayoría de los pacientes con ERC mueren por eventos cardiovasculares en etapas más tempranas antes de que se desarrolle la enfermedad renal terminal.

Durante los últimos años, los agentes bloqueadores de renina-angiotensina-aldosterona (IECA/BRA) fueron el único tratamiento disponible para el manejo de la ERC tanto en pacientes nativos como en pacientes con trasplante de riñón. Recientemente, los inhibidores de la proteína 2 transportadora de sodio-glucosa (SGLT2i) surgieron como una nueva clase de terapias para la ERC diabética, la ERC proteinúrica no diabética y la insuficiencia cardíaca con y sin diabetes mellitus tipo 2 (DM2) en pacientes con riñones nativos.

Se ha demostrado que la dapagliflozina (iSGLT2) es cardioprotectora y nefroprotectora en pacientes con y sin DM2. El ensayo DAPA-CKD encontró que los pacientes con ERC tratados con dapagliflozina tenían un menor riesgo de sufrir el resultado primario compuesto de una disminución sostenida en la tasa de filtración glomerular estimada (TFGe) de al menos el 50 %, enfermedad renal terminal o muerte por causas renales o cardiovasculares que los pacientes que fueron asignados a recibir placebo. Otros iSGLT2 confirmaron resultados similares en 2022 (Empagliflozina; ensayo EMPA-KIDNEY). En abril de 2021, dapagliflozina se convirtió en el primer iSGLT2 aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) para el tratamiento de la enfermedad renal crónica (ERC), independientemente del estado diabético.

Los efectos antihiperglucémicos y antihipertensivos de dapagliflozina se han estudiado y demostrado ampliamente en varios ensayos clínicos, así como en un entorno de atención del mundo real. Anteriormente, los investigadores han demostrado que el tratamiento con dapagliflozina en pacientes con DM2 mejoró el control diabético y redujo la presión arterial (PA) en comparación con el placebo. Además, el fármaco fue capaz de reducir la hiperperfusión de los capilares retinianos y minimizar la remodelación de las arteriolas, factores que contribuyen a la progresión de la retinopatía diabética, que se sabe que está relacionada con la nefropatía diabética. Sin embargo, los mecanismos precisos de su potencial nefroprotector aún están en discusión y deben dilucidarse.

Recientemente, los investigadores describieron la hemodinámica intrarrenal y glomerular de SGLT2i evaluada mediante la técnica de eliminación. La inhibición de SGLT2 afecta predominantemente en el sitio posglomerular, disminuye la resistencia vascular renal y preserva la perfusión renal en pacientes con diabetes tipo 2 y, por lo tanto, preserva la función renal.

Los efectos vasculares, glomerulares y tubulares de los iSGLT2 se analizan basándose en datos experimentales y rara vez en humanos. Dado que el transportador SGLT2 tiene una gran demanda de oxígeno, se produce una hipoxia relativa en el tejido intersticial renal, con cambios morfológicos de los fibroblastos (alterando la producción de eritropoyetina). Además, el entorno elevado de glucosa en el intersticio también provoca un aumento del estrés oxidativo y desencadena respuestas inflamatorias que pueden provocar un aumento de la permeabilidad glomerular (a pesar de la regulación positiva de la síntesis de óxido nítrico) y fibrosis intersticial. El objetivo de este estudio es observar los mecanismos de dapagliflozina sobre el tejido intersticial renal (histología, marcadores urinarios y séricos indicativos de integridad histológica) y perfusión renal. Para ello, se incluyen en este estudio a los pacientes con trasplante renal como excelente modelo de ERC y alto riesgo cardiovascular (similar a los pacientes del estudio DAPA-CKD). Además, los investigadores obtienen datos clínicos de SGLT2i administrados en pacientes después de un trasplante de riñón.

Hasta la fecha, el uso de iSGLT2 parece ser seguro en pacientes después de un trasplante renal según los datos de estudios piloto. Sin embargo, los pacientes con trasplante renal no se incluyeron en los grandes ensayos aleatorios controlados con placebo previos a la aprobación. Por tanto, el tratamiento con iSGLT2 en pacientes trasplantados renales con ERC no es obligatorio. Recientemente, se publicó una revisión que resume los posibles beneficios y preocupaciones de estos agentes en el contexto del trasplante de riñón. En resumen, la frecuencia de efectos adversos informados en receptores de trasplante de riñón no parece exceder los encontrados en pacientes sin trasplante o en receptores de trasplante de riñón en ausencia de terapia con iSGLT2. En particular, la incidencia de infecciones del tracto urinario con iSGLT2 fue consistente con las tasas de incidencia de las mismas informadas anteriormente y no se informaron incidencias de gangrena de Fourier.

Junto con los parámetros histológicos, los investigadores evalúan los parámetros de la circulación renal, incluida la perfusión renal total, la perfusión renal cortical y medular separada y la resistencia vascular renal en esta cohorte utilizando imágenes por resonancia magnética con marcado de espín arterial (ASL-MRI). Es de destacar que hemos demostrado que la perfusión renal evaluada mediante ASL-MRI es válida, plausible y confiable.

Varios estudios prospectivos informaron una relación más estrecha entre el daño orgánico y la presión arterial sistólica (PA) central (aórtica) en comparación con la periférica (braquial), y se encontró que la PA sistólica central estaba asociada de forma independiente con la morbilidad y mortalidad cardiovascular. De acuerdo con ello, se ha descubierto repetidamente que la presión del pulso central predice de forma independiente la morbilidad y la mortalidad cardiovascular en varias cohortes de estudio. Además, ahora se han publicado datos prospectivos que muestran que la amplitud de la onda hacia adelante y hacia atrás (reflejada) predice de forma independiente las complicaciones cardiovasculares. Nueva tecnología avanzada nos permite evaluar diferentes parámetros vasculares. Anteriormente, los investigadores pudieron demostrar que SGLT2i empagliflozina y dapagliflozina mejoraron los parámetros de la función vascular y la rigidez arterial y disminuyeron el pulso central (aórtico) y las presiones sistólicas (es decir, poscarga del ventrículo izquierdo) en pacientes con DM2. Nuestros resultados proporcionaron evidencia del concepto de que los mejores resultados cardiovasculares y renales observados con dapagliflozina y empagliflozina en los estudios de resultados están relacionados con una mejor función vascular. En este estudio se evalúan estos parámetros para saber si los resultados mencionados anteriormente pueden confirmarse en pacientes después de un trasplante renal.

Nuestra hipótesis es que dapagliflozina ejerce efectos beneficiosos sobre la morfología renal, la inflamación intrarrenal y el estrés oxidativo en pacientes con ERC. Además, mejora los parámetros vasculares y la perfusión renal. Nuestro enfoque agregaría información valiosa para nuestra comprensión fisiopatológica de los mecanismos nefroprotectores de dapagliflozina en pacientes con ERC. Además, los investigadores obtienen datos clínicos con respecto a la seguridad y eficacia de SGLT2i administrado en pacientes después de un trasplante de riñón.