炎症性リウマチ性疾患における帯状疱疹に対するワクチン接種 (HZ-REUMA)

関節リウマチ（RA）、SLE、脊椎関節症、全身性血管炎または全身性硬化症（多発血管炎を伴う肉芽腫症、GPA;多発血管炎を伴う好酸球性肉芽腫症、EGPA、巨細胞性動脈炎、GCA）、全身性硬化症などの炎症性リウマチ性疾患（IRD）の患者炎症性全身性疾患）感染症の罹患率と死亡率が増加します。 これらの感染症には、帯状疱疹（HZ）などのワクチンで予防可能な病気が多数含まれます。 ワクチン接種は感染を防ぐための費用対効果の高い対策です。 しかし、いくつかの研究では、IRDの免疫抑制患者の間で一般的なワクチン接種に対する反応が損なわれていることが報告されています。 根底にあるメカニズムは完全にはわかっていません。 疾病管理センター（CDC）の予防接種実施諮問委員会（ACIP）、欧州リウマチ連盟（EULAR）およびスウェーデン当局（スウェーデン公衆衛生庁）は、リスクグループに対してHZに対するワクチン接種を推奨しています。 IRD患者の大多数は強力な免疫抑制剤で治療されているため、HZワクチンの対象グループに属します。 IRDの免疫抑制患者におけるHZに対する非生サブユニットワクチン（Shingrix）の免疫原性、忍容性に関するデータは限られている。 この研究プロジェクトの全体的な目的は、積極的な免疫抑制治療を受けていないIRD患者と比較した、IRDの免疫抑制患者におけるサブユニットHZワクチン（Shingrix）の2回投与の抗体とT細胞の反応と忍容性を研究することです（最大1日のプレドニゾロン経口投与を除く）用量は5mg）。

仮説 リウマチ性疾患の一部としての免疫障害と、さまざまな免疫調節治療との組み合わせにより、抗体および T 細胞のワクチン反応が損なわれる可能性がありますが、ワクチン接種により「満足のいく免疫反応」が生じることが期待されています。

主な目的（成果）

勉強するには:

1. メトトレキサートなどの合成疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）やさまざまな生物学的治療法（抗TNF、抗IL6r、抗IL12/23/17、抗CD20、JAK阻害剤、抗抗炎症薬）を含む現代の抗炎症治療の影響サブユニットワクチンの 2 回投与によって誘発される抗体応答に対する BlyS、抗 INF、または標的化 DMARD (JAK 阻害剤)帯状疱疹（HZ）に対して、IRD 患者に 1 ～ 2 か月の間隔で投与 二次目的（結果）
2. 2つ以上の活性化マーカーを発現する抗原特異的CD4 2+ T細胞の数と頻度
3. 長期免疫原性 (Shingrix ワクチンの 2 回接種後 3 年および 5 年後の、抗 gE 抗体の GML、および 2 つ以上の活性化マーカーを発現する抗原特異的 CD4 2+ T 細胞の数および頻度として測定)
4. 既存のリウマチ性疾患への影響（研究期間中の活性の増加/発赤/新たな潜在的な免疫介在性疾患（pIMD）または帯状疱疹の発症との関連の可能性を含むワクチンの忍容性、同封のアルゴリズムを参照。）
5. 帯状疱疹に対するワクチン接種が炎症性リウマチ性疾患患者の感染を防ぐかどうか

安全性評価と安全性報告 - ワクチン接種時（訪問 1 および 2）、1 回目および 2 回目のワクチン投与時に、各参加者は一般的な有害事象（AE）、薬物有害反応（ADR）、および重篤な有害事象（SAE）に関する口頭情報を受け取ります。 ）。 AE/ADR は、GSK のグローバル安全性文書を使用して評価および報告されます。

安全性報告機関/研究者は、研究が実施されているスウェーデンの国内規制に従って、すべての有害事象および重篤な有害事象を規制当局、治験責任医師、治験審査委員会またはIEC、および該当する場合にはGSKに報告する単独の責任を負います。

イベントの重大度

1. (軽度) = 参加者が容易に許容できる AE であり、最小限の不快感を引き起こし、日常生活に支障をきたさない。
2. (中等度) = 通常の日常活動を妨げるほど不快な AE。
3. (重度) = 通常の日常活動を妨げる AE。 このような AE は、たとえば、職場/学校への出席を妨げ、参加者に医師のアドバイスを求めることになります。

AE および SAE の収集と報告 研究患者は、重篤なまたは予期しない有害事象が発生した場合には研究スタッフに連絡するよう指示されます。 報告された AE は、AE 症例報告フォームに詳細に記録されます。 有害事象は、治験訪問中に患者に特定されます。 有害事象については PI と協議し、プロトコールの変更が必要かどうかを判断するために検討されます。

すべての有害事象および重篤な有害事象は、24 時間以内に有害事象ログ、重篤な有害事象ログ、およびデータ管理システムに記録される必要があります。

捜査官の観察またはイベントの認識から24時間以内に致命的で生命を脅かすSAE。

調査員による事象の観察または認識から 4 暦日以内のその他すべての重大な (致命的/生命を脅かすものではない) 事象。

研究者がイベントを認識してから 4 暦日以内のすべての妊娠イベント。 -治験責任医師によるイベントの観察または認識から7暦日以内のすべてのpIMDSまたはpIMDSイベントの悪化。

さらに、各参加者には、ワクチン接種による考えられる影響（AE、ADR、または SAE）に関する書面によるアンケートが提供され、その記録方法と、より重篤な副作用が発生した場合や救急部門に備えて研究看護師への電話番号が記載されています（生命を脅かす影響）。 HZ 感染が再活性化した場合、すべての参加者は、アルゴリズムに従った VZV PCR または血清学的反応および抗ウイルス治療のための追加の訪問について研究看護師に連絡することが推奨されます。

PI は、AE/SAE を必要に応じて当局、治験審査委員会/IEC に報告します。 AE は、軽度、中等度、重度、生命を脅かすものとしてランク付けされます。 すべての SAE、pIMD は、24 時間以内に GSK 安全メールボックス: ogm28723@gsk.com に GSK に報告されます。

深刻かつ予期せぬすべての ADR は、PI による迅速な報告の対象となります。 すべての重篤な影響は、必要に応じて当局に報告されます。つまり、最初の知識から 15 暦日以内に（重篤な）、最初の知識から 7 暦日以内にできるだけ早く（致死的/生命を脅かす悪影響/予期せぬ影響）、報告されます。 。 GSK AE 症例報告フォームは、ARD および SAE の報告に使用されます。

追加の安全性エンドポイント：リウマチ専門医/PI/治験分担医師がアクセスした既存のリウマチ性疾患の増悪、または他の自己免疫状態の発症（リストを参照）は、PIによる評価が必要であり、詳細に報告され、記録され、解決するまで続けます。

包含基準:

• 年齢≧18歳
• 炎症性リウマチ性疾患と診断されている
• ルンド/マルメのスコーネ大学病院リウマチ科で定期的にフォローアップを受けています。
• -従来の合成（cs）、生物学的（b）または標的合成（t）DMARDなどの疾患修飾性抗リウマチ薬（DMARD）による積極的な治療を受けている［研究対象患者］、または毎日の投与を除いてs/b/t DMARDによる積極的な治療を受けていないプレドニゾロンの最大用量 5 mg [研究の対照]
• 閉経前の女性のための安全な予防法
• 同意書に署名することができます

除外基準:

• 年齢<18歳
• 妊娠（妊娠の可能性のある女性、WOCBPは安全な避妊方法の使用を宣言する必要があります）
• ワクチンに含まれる成分のアレルギー/不耐容性
• ワクチン接種時の急性疾患および/または発熱。 発熱は、経口経路で体温が 37.5°C 以上であると定義されます。 (この研究で体温を記録するための好ましい経路は口頭によるものです)。 発熱のない軽度の疾患（軽度の下痢、軽度の上気道感染症など）を持つ被験者は、治験責任医師の裁量により登録される場合があります。
• 以前にShingrixワクチンを受けました
• -他の疾患に対する免疫抑制剤による進行中の治療。ただし、プレドニゾロンは例外で、投与前に最大5 mgに相当する1日用量で投与される。
• -参加前3か月以内に他の介入臨床研究に参加している、または参加したことがある
• EUで承認されていない薬を同時に服用している

研究デザインと方法

• 積極的な抗リウマチ治療を受けている炎症性リウマチ患者（対象基準を参照）は、外来診療所での定期訪問に参加するよう提案されます。
• 対照 - 既知のリウマチ性疾患を有し、最大 5 mg に相当する 1 日用量のプレドニゾロンを除いて、いかなる疾患に対しても免疫抑制薬を服用していない患者
• すべての参加者は、固有の個別の研究コード (HZ-REUMA001、HZ-REUMA002、HZ-REUMA003 など) を受け取ります。 研究コードとすべての研究文書は部門の安全な場所に保管されており、PI と副研究者 (HK) のみがそれらにアクセスできます。 研究中に安全上の問題が発生した場合、主任研究者と副研究者は、要請に応じて、実際の症例に関して収集されたすべてのデータを医療提供者に提供することがあります。

ワクチン接種時（訪問1）、リウマチ専門医によって身体検査が行われ、疾患と治療の特徴、抗リウマチ治療、および過去のワクチン接種や水痘またはHZの病歴（研究質問票）、併存疾患（チャールソン併存疾患を含む）などの併用療法に関するデータが検査されます。指標（CCI）、喫煙習慣（アンケート）、身体機能（健康評価アンケート、HAQ;）、EQ5Dが収録されています。

-患者が報告した転帰 (HAQ、EQMD) は、日常診療の一部であるスウェーデン リウマチ登録 (SRQ) に登録されます。

採血

血液は、ワクチン接種前、投与 2 の 4 ～ 6 週間後、その後 3 年後、および 5 年後に採取されます (活動スケジュールを参照)。

• 炎症マーカー（CRP、ESR、Hb、総白血球数、白血球分画数、ALT、クレアチニン）の分析のために血液サンプル（6 ml）が採取され、地元の生化学検査室で直ちに行われます（1 ml）。 残りの 5 ml は血清サンプルとしてリウマチ科のバイオバンクに -80℃ で保管され、将来の血清学的反応 (糖タンパク質 E に対する IgG 抗体) の分析に使用されます。 この分析（ELISA）は、ワクチン接種前およびワクチン接種後のすべてのサンプルに対して、3回の異なる機会、つまり2回目のワクチン接種後4〜6週間、それぞれ3年および5年の追跡調査後に同時に実行されます。 この分析は、ヨーテボリ（スウェーデン）のサールグレンスカアカデミーウイルス学研究所のトーマス・バーグストローム教授と共同で実施される。 GSK は、GSK が開発した抗 gE ELISA に関する情報を共有します。
• 追加の末梢血 30 ml を最大数時間前に収集し、ヨーテボリ (スウェーデン) のサールグレンスカ アカデミーのウイルス学研究所に発送し、そこでワクチン特異的 T 細胞応答の分析が行われます。 血液サンプルは、標準抗凝固剤 (ヘパリンナトリウム) が入ったチューブに採取され、識別子 (研究コード、日付と時刻) がラベル付けされ、約 2 時間ごとにゆっくりと揺らされ、輸送中は室温 (17 ～ 24 °C) に維持されます。 。 サンプルは、研究室に到着後、標準化されたプロトコルを使用してできるだけ早く処理および分析されます。 分析には、フローサイトメトリーを使用した、少なくとも 2 つの活性マーカー (TNFα、INF-γ、インターロイキン-2、CD40 リガンドなど) を発現する CD4 + 陽性 T 細胞に特異的な抗原の数と機能の測定が含まれます。

統計計画とデータ分析 研究対象集団は、ワクチン接種と 2 回目のワクチン接種前に血液サンプルが採取された、ワクチンを 2 回接種した少なくとも 240 人で構成されます。 このうち、190 人が患者、50 人が対照（免疫抑制治療を受けていない患者）です。 これらの基準を満たす参加者の数を確保するために、約 10% の追加参加者 (患者と対照の両方) が募集されます。

患者グループは、免疫抑制治療または診断に従って、さらに 2 つのグループに階層化されます。 幾何平均抗体レベル、ワクチン接種前のGMLと比較したワクチン接種後のGML。 反応者の割合（ワクチン接種前の抗体レベルの 4 倍以上の増加として定義）は、対照群でそれぞれ 99、99%、および 80% と想定されます。 計画されたサンプルサイズで対照群（n=50）と患者群（n=190）の反応率を比較するために、5%の有意性と両側仮説で20%の単位差を検出する80%の検出力が得られます。

検出力計算 両側信頼区間 (%) 95 曝露された免疫抑制患者の数 190 曝露された患者の疾患のリスク (%) 80 非曝露された患者の数 50 非曝露された患者の疾患のリスク (%) 99 検出されたリスク比 0.81

パワーに基づくもの:

通常近似 90.78% 連続性補正による正規近似値 86.38% 参加者の血清陽性率と血清変換 (2 回のワクチン投与後) の割合が計算され、2 つのグループ間で比較されます。 前後のGMLをグループ間で比較します。

さらに、適切な統計分析（そのような症例の数に応じて）を使用して、ワクチンを1回のみ投与した患者との統計比較が実行されます。

患者の階層化に関する詳細:

• 患者のさらなる層別化は、csDMARD（メトトレキサート、アザチオプリン、スルファサラジンなど）、bDMARD（抗TNF、抗IL6r、抗CD20、アバタセプトなど）およびtsDMARD（JAK阻害剤）のグループに行われます。 これら 3 つのグループのそれぞれにおけるワクチン反応を対照と比較できます。
• ベースラインの疾患と経口プレドニゾロンの使用を含む治療特性に合わせて調整されたロジスティック回帰分析が、ワクチン反応への影響を研究するために実行されます。

重要性 このプロジェクトの結果は、HZ とその合併症のリスクが高いことが知られている免疫抑制患者における HZ に対するワクチン接種の推奨をサポートするために使用されます。