염증성 류마티스 질환의 대상포진에 대한 예방접종 (HZ-REUMA)

류마티스 관절염(RA), SLE, 척추관절병증, 전신 혈관염 또는 전신 경화증(다발혈관염을 동반한 육아종증, GPA; 다발혈관염을 동반한 호산구성 육아종증, EGPA, 거대 세포 동맥염, GCA), 전신 경화증 또는 기타와 같은 염증성 류마티스 질환(IRD) 환자 염증성 전신질환)에서는 이환율과 사망률이 증가합니다. 감염. 이러한 감염에는 대상포진(HZ)과 같이 백신으로 예방할 수 있는 수많은 질병이 포함됩니다. 예방접종은 감염을 예방하기 위한 비용 효과적인 조치입니다. 그러나 여러 연구에서 IRD가 있는 면역억제 환자의 일반적인 예방접종에 대한 반응이 손상된 것으로 보고되었습니다. 기본 메커니즘은 완전히 알려져 있지 않습니다. 질병 통제 센터(CDC) 예방접종 자문 위원회(ACIP), 유럽 류마티스 연맹(EULAR) 및 스웨덴 당국(스웨덴 공중 보건국)은 위험 그룹에 HZ에 대한 예방 접종을 권장합니다. IRD 환자의 대다수는 강력한 면역억제제로 치료를 받기 때문에 HZ 백신의 표적 그룹에 속합니다. IRD가 있는 면역억제 환자 중 HZ(Shingrix)에 대한 비생아 하위단위 백신의 면역원성, 내약성에 대한 데이터는 제한적입니다. 이 연구 프로젝트의 전반적인 목적은 적극적인 면역억제 치료를 받지 않은 IRD 환자와 비교하여 IRD가 있는 면역억제 환자에서 서브유닛 HZ 백신(Shingrix) 2회 용량의 항체 및 T 세포 반응과 내약성을 연구하는 것입니다(프레드니솔론은 제외). 5mg의 복용량).

가설 류마티스 질환의 일부인 면역 장애는 다양한 면역 조절 치료법과 결합하여 항체 및 T 세포 백신 반응을 손상시킬 수 있지만 백신 접종은 여전히 ​​"만족스러운 면역 반응"을 생성할 것으로 예상됩니다.

주요 목적(성과)

공부하려면:

1. 메토트렉세이트와 같은 합성 항류마티스 약물(DMARD)과 다양한 생물학적 치료법(항-TNF, 항 IL6r, 항 IL12/23/17, 항 CD20, JAK 억제제, 항-류마티스 치료제)을 포함한 현대 항염증 치료의 영향 대상포진에 대한 2회 용량의 하위단위 백신에 의해 유발된 항체 반응에 대한 BlyS, 항-INF 또는 표적 DMARD(JAK 억제제) (HZ) IRD 환자에게 1~2개월 간격으로 투여 2차 목표(결과)
2. 2개 이상의 활성화 마커를 발현하는 항원 특이적 CD4 2+ T 세포의 수 및 빈도
3. 장기 면역원성(Shingrix 백신 2회 접종 후 3년 및 5년 후 항-gE 항체의 GML과 2개 이상의 활성화 마커를 발현하는 항원 특이적 CD4 2+ T 세포의 수 및 빈도로 측정됨)
4. 기존 류마티스 질환에 대한 영향(활성 증가/발적/연구 기간 동안 새로운 잠재적 면역 매개 질환(pIMD) 또는 대상 포진 사례의 발병과의 연관성 가능성)에 대한 영향을 포함한 백신의 내약성은 동봉된 알고리즘을 참조하세요.
5. 대상포진 예방접종으로 염증성 류마티스 질환 환자의 감염을 예방할 수 있다면

안전성 평가 및 안전성 보고 - 첫 번째 및 두 번째 백신 용량이 투여되는 백신 접종(방문 1 및 2) 시 각 참가자는 일반적인 부작용(AE), 약물 부작용(ADR) 및 심각한 부작용(SAE)에 대한 구두 정보를 받게 됩니다. ). AE/ADR은 GSK 글로벌 안전 문서를 사용하여 평가 및 보고됩니다.

안전성 보고 기관/시험자는 연구를 수행하는 스웨덴의 국가 규정에 따라 규제 당국, 조사자, IRB 또는 IEC 및 GSK에 모든 이상사례 및 심각한 이상사례를 보고할 전적인 책임을 집니다.

사건의 심각도

1. (약함)= 참가자가 쉽게 견딜 수 있고 불편함을 최소화하고 일상 활동을 방해하지 않는 AE입니다.
2. (보통) = 정상적인 일상 활동을 방해할 만큼 불편함을 주는 AE입니다.
3. (심각함)= 정상적인 일상 활동을 방해하는 AE입니다. 예를 들어, 이러한 AE는 직장/학교 출석을 방해하고 참가자가 의학적 조언을 구하게 만들 수 있습니다.

AE 및 SAE 수집 및 보고 연구 환자는 심각하거나 예상치 못한 부작용이 발생할 경우 연구 직원에게 연락하도록 지시받습니다. 보고된 AE는 AE 사례 보고서 양식에 자세히 기록됩니다. 연구 방문 동안 환자를 통해 부작용이 확인될 것입니다. 모든 부작용은 PI와 논의되고 검토되어 프로토콜 변경이 필요한지 여부가 결정됩니다.

모든 부작용과 심각한 부작용은 24시간 이내에 부작용 로그, 심각한 부작용 로그 및 데이터 관리 시스템에 기록되어야 합니다.

조사관이 사건을 관찰하거나 인식한 후 24시간 이내에 치명적이고 생명을 위협하는 SAE.

조사관이 사건을 관찰하거나 인지한 날로부터 4일 이내의 기타 모든 심각한(치명적이지 않거나 생명을 위협하지 않는) 사건.

조사관이 사건을 인지한 날로부터 역일로 4일 이내에 모든 임신 사건. 연구자가 사건을 관찰하거나 인지한 날로부터 7일 이내에 모든 pIMDS 또는 pIMDS 사건의 악화.

또한 각 참가자에게는 예방 접종으로 인해 발생할 수 있는 영향(AE, ADR 또는 SAE)에 대한 서면 설문지와 이를 기록하는 방법에 대한 지침 및 더 심각한 부작용이 있는 경우 연구 간호사 또는 응급실에 연락할 전화번호가 제공됩니다( 생명을 위협하는 영향). HZ 감염이 재활성화되는 경우 모든 참가자는 VZV PCR 또는 알고리즘에 따른 혈청학적 반응 및 항바이러스 치료를 위한 추가 방문을 위해 연구 간호사에게 문의하는 것이 좋습니다.

PI는 AE/SAE를 당국, 적절하게 IRB/IEC에 보고합니다. AE는 경증, 중등도, 중증 및 생명을 위협하는 것으로 등급이 매겨집니다. 모든 SAE, pIMD는 24시간 이내에 GSK 안전 사서함(ogm28723@gsk.com)으로 GSK에 보고됩니다.

심각하고 예상치 못한 모든 ADR은 PI의 신속한 보고 대상이 됩니다. 모든 심각한 영향은 필요에 따라 당국에 보고됩니다. 즉, 효과는 첫 번째 지식(심각한) 후 늦어도 15일 이내에, 첫 번째 지식(치명적/생명을 위협하는 부작용/예상치 못한 효과) 후 가능한 한 빨리, 늦어도 7일 이내에 보고됩니다. . GSK AE 사례 보고서 양식은 ARD 및 SAE 보고에 사용됩니다.

추가 안전성 평가변수: 류마티스 전문의/PI/하위 연구자가 접근한 기존 류마티스 질환의 악화 또는 기타 자가면역 질환(목록 참조)의 발병은 PI의 평가가 필요하며 보고되고, 세부적으로 기록되며, 해결될 때까지 따라갔습니다.

포함 기준:

• 나이 ≥18세
• 염증성 류마티스 질환을 진단받았습니다
• Skåne University Hospital Lund/Malmö의 류마티스학과에서 정기적인 후속 진료를 받고 있습니다.
• 기존 합성(cs), 생물학적 제제(b) 또는 표적 합성(t) DMARD와 같은 질병 수정 항류마티스 약물(DMARD)로 적극적 치료를 받거나[연구에 참여한 환자] 매일 제외하고 s/b/t DMARD로 적극적 치료를 받지 않은 경우 최대 5mg의 프레드니솔론 용량 [연구의 대조군]
• 폐경 전 여성의 안전한 예방법
• 동의서에 서명할 수 있습니다

제외 기준:

• 연령 <18세
• 임신(가임기 여성, WOCBP는 안전한 피임법 사용을 선언해야 함)
• 백신 성분의 알레르기/불내성
• 급성 질환 및/또는 예방접종 당시 발열. 발열은 경구 경로로 온도가 37.5°C 이상인 것으로 정의됩니다. (본 연구에서 온도를 기록하는 데 선호되는 경로는 경구입니다). 발열이 없는 경미한 질병(경증 설사, 경증 상기도 감염 등)이 있는 피험자는 시험자의 재량에 따라 등록할 수 있습니다.
• 이전에 싱그릭스 백신을 접종받았습니다
• 포함 전 최대 5mg에 해당하는 일일 용량의 프레드니솔론을 제외하고 다른 질병에 대한 면역억제제로 지속적인 치료
• 포함 전 3개월 이내에 다른 중재적 임상 연구에 참여했거나 참여한 적이 있습니다.
• EU에서 승인되지 않은 약물을 동시에 복용하는 경우

연구 설계 및 방법

• 적극적인 항류마티스 치료(포함 기준 참조)를 받고 있는 염증성 류마티스 질환 환자는 외래 진료소의 정기 방문에 참여하도록 제안됩니다.
• 대조군 - 최대 5mg에 해당하는 일일 용량의 프레드니솔론을 제외하고 어떤 질병에 대해서도 면역억제제를 복용하지 않는 알려진 류마티스 질환 환자
• 모든 참가자는 고유한 개별 연구 코드(HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003, ....)를 받습니다. 연구 코드와 모든 연구 문서는 부서의 안전한 장소에 저장되며 PI와 하위 연구자(HK)만이 이에 접근할 수 있습니다. 연구 중 안전 문제가 발생할 경우 PI와 부시험자는 요청 시 실제 사례에 대해 수집된 모든 데이터를 의료 서비스 제공자에게 제공할 수 있습니다.

백신 접종(방문 1) 시 류마티스 전문의가 신체 검사를 수행하고 질병 및 치료 특성, 항류마티스 치료 및 이전 예방 접종 이력, 수두 또는 HZ(연구 설문지) 병력, 동반 질병(Charlson Comorbidity)을 포함한 기타 병용 치료에 대한 데이터를 수행합니다. 지수(CCI), 흡연 습관(설문지), 신체 기능(건강 평가 설문지, HAQ;), EQ5D가 수집됩니다.

-환자가 보고한 결과(HAQ, EQMD)는 일상적인 치료의 일부인 스웨덴 류마티스 등록소(SRQ)에 등록됩니다.

혈액 샘플링

혈액은 백신 접종 전, 2차 접종 후 4~6주, 이후 3년, 5년 후에 수집됩니다(활동 일정 참조).

• 현지 생화학 실험실(1ml)에서 즉시 수행되는 염증 지표(CRP, ESR, Hb, 총 백혈구 수, 차등 백혈구 수, ALT 및 크레아티닌) 분석을 위해 혈액 샘플(6ml 혈액)을 수집합니다. 나머지 5ml는 류마티스학과 바이오뱅크에 -80C에서 혈청 샘플로 보관되어 향후 혈청학적 반응(당단백질 E에 대한 IgG 항체) 분석에 사용됩니다. 이 분석(ELISA)은 세 가지 다른 경우, 즉 두 번째 백신 접종 후 4~6주, 각각 3년 및 5년 후속 조치 후 모든 백신 접종 전 및 후 샘플에 대해 동시에 수행됩니다. 이 분석은 예테보리(스웨덴)에 있는 Sahlgrenska 아카데미 바이러스학 연구소의 Tomas Bergström 교수와 공동으로 수행됩니다. GSK는 GSK가 개발한 anti-gE ELISA에 대한 일부 정보를 공유할 예정입니다.
• 말초 혈액 30ml를 추가로 수집한 후 백신 특이적 T 세포 반응 분석이 수행될 예테보리(스웨덴)의 Sahlgrenska 아카데미 바이러스학 기관으로 배송되기 몇 시간 전에 추가로 수집됩니다. 표준 항응고제(헤파린 나트륨)가 들어 있는 튜브에 혈액 샘플을 채취하고 식별자(연구 코드, 날짜 및 시간)를 표시한 후 약 2시간마다 가볍게 흔들어 운반 중 실온(17~24°C)에서 유지합니다. . 샘플은 표준화된 프로토콜을 사용하여 실험실에 도착한 후 가능한 한 빨리 처리 및 분석됩니다. 분석에는 유세포 분석법을 사용하여 최소 2개의 활성 마커(예: TNF알파, INF-감마, 인터루킨-2 또는 CD40리간드)를 발현하는 CD4 + 양성 T 세포의 항원 특이적인 수와 기능을 측정하는 것이 포함됩니다.

통계 계획 및 데이터 분석 연구 모집단은 두 번의 백신 접종을 받은 최소 240명의 개인으로 구성되며, 이들의 혈액 샘플은 예방 접종과 두 번째 백신 접종 전에 수집되었습니다. 이들 중 190명은 환자이고 50명은 대조군(면역억제 치료를 받지 않은 환자)입니다. 이러한 기준을 충족하는 참가자 수를 보장하기 위해 약 10%의 추가 참가자(환자 및 대조군 모두)가 모집됩니다.

환자 그룹은 면역억제 치료 또는 진단에 따라 두 그룹으로 추가로 계층화됩니다. 기하 평균 항체 수준, 백신 접종 전 GML과 백신 접종 후 GML을 비교한 것입니다. 반응자 비율(백신 접종 전 항체 수준이 4배 이상 증가한 것으로 정의됨)은 대조군에서 각각 99.99%와 80%로 가정됩니다. 대조군(n=50)과 환자군(n=190)의 % 반응자를 계획된 표본 크기와 비교하기 위해 우리는 5% 유의성과 양측 가설을 사용하여 20% 단위 차이를 탐지할 수 있는 80% 검정력을 갖게 됩니다.

검정력 계산 양측 신뢰구간(%) 95 노출된 면역억제 환자 수 190 노출된 환자 중 질병 위험(%) 80 노출되지 않은 환자 수 50 노출되지 않은 환자 중 질병 위험(%) 99 검출된 위험 비율 0.81

전력 기반:

정규근사 90.78% 연속성 보정을 사용한 정규 근사치 86.38% 참가자의 혈청 양성 및 혈청 전환(두 번의 백신 접종 후) 비율을 계산하고 두 그룹 간에 비교합니다. 그룹 간 GML 전후를 비교합니다.

또한 적절한 통계 분석(해당 사례 수에 따라 다름)을 사용하여 1회 백신 접종만 받은 환자에 대한 통계적 비교가 수행됩니다.

환자 계층화에 대한 세부정보:

• 환자에 대한 추가 계층화는 csDMARD(예: 메토트렉세이트, 아자티오프린, 설파살라진), bDMARD(예: 항TNF, 항IL6r, 항CD20, 아바타셉트) 및 tsDMARD(JAK 억제제) 그룹으로 분류됩니다. 이들 3개 그룹 각각의 백신 반응을 대조군과 비교할 수 있습니다.
• 경구 프레드니솔론의 사용을 포함한 기본 질병 및 치료 특성에 대해 조정된 로지스틱 회귀 분석을 수행하여 백신 반응에 미치는 영향을 연구합니다.

의의 이 프로젝트의 결과는 HZ 및 그 합병증의 위험이 높은 것으로 알려진 면역억제 환자의 HZ 예방접종 권장사항을 뒷받침하는 데 사용될 것입니다.