Szczepienie przeciwko półpaścowi w zapalnych chorobach reumatycznych (HZ-REUMA)

Pacjenci z zapalnymi chorobami reumatycznymi (IRD), takimi jak reumatoidalne zapalenie stawów (RZS), SLE, choroby kręgosłupa, układowe zapalenie naczyń lub twardzina układowa (ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, GPA; ziarniniakowatość eozynofilowa z zapaleniem naczyń, EGPA, olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic, GCA), twardzina układowa lub inne ogólnoustrojowa choroba zapalna) charakteryzują się zwiększoną zachorowalnością i śmiertelnością w przypadku infekcji. Zakażenia te obejmują liczne choroby, którym można zapobiegać poprzez szczepienia, takie jak półpasiec (HZ). Szczepienie jest opłacalnym sposobem zapobiegania infekcji. Jednakże w kilku badaniach wykazano upośledzoną odpowiedź na powszechne szczepienia wśród pacjentów z immunosupresją i IRD. Mechanizmy leżące u podstaw tego zjawiska nie są do końca poznane. Komitet Doradczy ds. Praktyk Szczepień (ACIP) Centrum Kontroli Chorób (CDC), jak również Europejska Liga Przeciw Reumatyzmowi (EULAR) i władze szwedzkie (Szwedzka Agencja Zdrowia Publicznego) zalecają szczepienie przeciwko półpaścowi osobom z grup ryzyka. Większość pacjentów z IRD leczona jest silnymi lekami immunosupresyjnymi i dlatego należą do grupy docelowej dla szczepionki HZ. Dane dotyczące immunogenności i tolerancji nieżywej, podjednostkowej szczepionki przeciwko HZ (Shingrix) wśród pacjentów z obniżoną odpornością i IRD są ograniczone. Ogólnym celem tego projektu badawczego jest zbadanie odpowiedzi przeciwciał i limfocytów T oraz tolerancji dwóch dawek podjednostkowej szczepionki przeciw HZ (Shingrix) u pacjentów z obniżoną odpornością z IRD w porównaniu z pacjentami z IRD bez aktywnego leczenia immunosupresyjnego (z wyjątkiem prednizolonu podawanego doustnie w maksymalnej dawce dziennej). dawka 5 mg).

Hipoteza Zaburzenia immunologiczne będące częścią choroby reumatycznej w połączeniu z różnymi metodami leczenia immunomodulującego mogą upośledzać odpowiedź immunologiczną na szczepionkę w postaci przeciwciał i limfocytów T, ale nadal oczekuje się, że szczepienie wygeneruje „zadowalającą odpowiedź immunologiczną”.

Główny cel (rezultat)

Aby się uczyć:

1. Wpływ nowoczesnych metod leczenia przeciwzapalnego, w tym syntetycznych leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD), takich jak metotreksat i różnych terapii biologicznych (anty-TNF, anty IL6r, anty IL12/23/17, anty CD20, inhibitory JAK, leki przeciw- BlyS, anty-INF lub ukierunkowane DMARD (inhibitory JAK) na odpowiedź przeciwciał wywołaną przez dwie dawki szczepionki podjednostkowej przeciwko półpasiec (HZ) podawany w odstępie 1–2 miesięcy pacjentom z IRD Cele drugorzędne (wyniki)
2. Liczby i częstość limfocytów T CD4 2+ specyficznych dla antygenu wykazujących ekspresję ≥2 lub więcej markerów aktywacji
3. Długoterminowa immunogenność (mierzona jako GML przeciwciał anty-gE oraz liczba i częstość występowania limfocytów T CD4 2+ specyficznych dla antygenu wykazujących ekspresję ≥2 lub więcej markerów aktywacji 3 i 5 lat po szczepieniu dwiema dawkami szczepionki Shingrix
4. tolerancję szczepionki, w tym wpływ na istniejącą chorobę reumatyczną (zwiększona aktywność/zaostrzenie/możliwy związek z pojawieniem się nowych potencjalnych chorób o podłożu immunologicznym (pIMD) lub półpaśca w okresie badania, patrz załączony algorytm.
5. czy szczepienie przeciwko półpascowi chroni przed infekcjami u pacjentów z zapalnymi chorobami reumatycznymi

Oceny bezpieczeństwa i raportowanie dotyczące bezpieczeństwa - Podczas szczepienia (wizyta 1 i 2), kiedy zostanie podana pierwsza i druga dawka szczepionki, każdy uczestnik otrzyma ustną informację na temat częstych zdarzeń niepożądanych (AE), niepożądanych reakcji na lek (ADR) i poważnych zdarzeń niepożądanych (SAE) ). Działania AE/ADR będą oceniane i zgłaszane w oparciu o globalny dokument bezpieczeństwa GSK.

Instytucja sporządzająca raport o bezpieczeństwie/badacz ponosi wyłączną odpowiedzialność za zgłaszanie wszystkich zdarzeń niepożądanych i poważnych zdarzeń niepożądanych organom regulacyjnym, badaczom, IRB lub IEC oraz GSK, stosownie do przypadku, zgodnie z przepisami krajowymi obowiązującymi w Szwecji, w której prowadzone jest badanie.

Waga zdarzenia

1. (łagodny) = AE, które jest łatwo tolerowane przez uczestnika, powodujące minimalny dyskomfort i nie zakłócające codziennych czynności.
2. (umiarkowany) = AE, które jest wystarczająco nieprzyjemne, aby zakłócać normalne codzienne czynności.
3. (ciężki) = AE uniemożliwiający normalne, codzienne czynności. Takie zdarzenie niepożądane uniemożliwiłoby na przykład uczęszczanie do pracy/szkoły i spowodowałoby, że uczestnik zwróciłby się o pomoc lekarską.

Gromadzenie i zgłaszanie zdarzeń niepożądanych i SAE. Pacjenci biorący udział w badaniu zostaną poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek poważnego lub nieoczekiwanego zdarzenia niepożądanego skontaktowali się z personelem badania. Zgłoszone zdarzenia niepożądane zostaną szczegółowo zapisane w formularzu raportu przypadku zdarzenia niepożądanego. Zdarzenia niepożądane zostaną zidentyfikowane u pacjentów podczas wizyt badawczych. Wszelkie zdarzenia niepożądane zostaną omówione z kierownikiem badania i poddane przeglądowi w celu ustalenia, czy konieczna jest zmiana protokołu.

Wszystkie zdarzenia niepożądane i poważne zdarzenia niepożądane należy odnotować w Dzienniku zdarzeń niepożądanych, Dzienniku poważnych zdarzeń niepożądanych oraz w systemie zarządzania danymi w ciągu 24 godzin.

SAE śmiertelne i zagrażające życiu w ciągu 24 godzin od obserwacji lub uzyskania wiedzy o zdarzeniu przez badacza.

Wszystkie inne poważne (niezagrażające życiu) zdarzenia w ciągu 4 dni kalendarzowych od obserwacji lub uzyskania wiedzy o zdarzeniu przez badacza.

Wszystkie zdarzenia związane z ciążą w ciągu 4 dni kalendarzowych od uzyskania wiedzy o zdarzeniu przez badacza. Wszystkie pIMDS lub zaostrzenie zdarzeń pIMDS w ciągu 7 dni kalendarzowych od obserwacji lub uzyskania wiedzy o zdarzeniu przez badacza.

Dodatkowo każdy uczestnik otrzymuje pisemny kwestionariusz dotyczący możliwych skutków szczepienia (AE, ADR lub SAE) z instrukcją jak je odnotować oraz numer telefonu do pielęgniarki badawczej w przypadku poważniejszych skutków ubocznych lub oddziału ratunkowego ( skutki zagrażające życiu). W przypadku reaktywacji zakażenia HZ zachęca się wszystkich uczestników do skontaktowania się z pielęgniarką badawczą w celu uzyskania dodatkowej wizyty w celu uzyskania odpowiedzi serologicznej na VZV lub leczenia przeciwwirusowego zgodnie z algorytmem.

PI będzie zgłaszać AE/SAE władzom, a w stosownych przypadkach IRB/IEC. AE zostaną sklasyfikowane jako łagodne, umiarkowane, ciężkie i zagrażające życiu. Wszystkie SAE i pIMD będą zgłaszane firmie GSK w ciągu 24 godzin na skrzynkę pocztową GSK Safety: ogm28723@gsk.com.

Wszystkie działania niepożądane, które są zarówno poważne, jak i nieoczekiwane, podlegają przyspieszonemu zgłaszaniu przez PI. Wszystkie poważne skutki zostaną zgłoszone władzom w miarę potrzeb, tj. skutki nie później niż 15 dni kalendarzowych po pierwszej wiedzy (poważne) i tak szybko, jak to możliwe, ale nie później niż 7 dni kalendarzowych po pierwszej wiedzy (śmiertelne/zagrażające życiu niepożądane/nieoczekiwane skutki) . Formularz raportu przypadku GSK AE będzie używany do zgłaszania ARD i SAE.

Dodatkowe punkty końcowe bezpieczeństwa: zaostrzenie istniejącej wcześniej choroby reumatycznej, do której ma dostęp reumatolog/PI/badacz pomocniczy lub wystąpienie innych chorób autoimmunologicznych (patrz lista) wymaga oceny przez PI i zostanie zgłoszone, szczegółowo zapisane i śledzić aż do rozwiązania.

Kryteria włączenia:

• wiek ≥18 lat
• zdiagnozował zapalną chorobę reumatyczną
• regularnie bada się na oddziale reumatologii Szpitala Uniwersyteckiego w Skåne w Lund/Malmö
• otrzymuje aktywne leczenie lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARD), takimi jak konwencjonalne syntetyczne (cs), biologiczne (b) lub celowane syntetyczne (t) DMARD [pacjenci biorący udział w badaniu] lub nie otrzymuje aktywnego leczenia DMARD s/b/t z wyjątkiem codziennego prednizolon w dawce maksymalnie 5 mg [kontrola w badaniu]
• bezpieczna metoda profilaktyczna dla kobiet przed menopauzą
• jest w stanie podpisać zgodę

Kryteria wykluczenia:

• wiek <18 lat
• ciąża (kobiety w wieku rozrodczym, WOCBP muszą zadeklarować stosowanie bezpiecznej metody antykoncepcji)
• alergia/nietolerancja któregokolwiek składnika szczepionki
• ostra choroba i/lub gorączka w momencie szczepienia. Gorączkę definiuje się jako temperaturę ≥ 37,5°C po podaniu doustnym. (W tym badaniu preferowaną drogą rejestracji temperatury będzie droga ustna). Pacjenci z łagodną chorobą (taką jak łagodna biegunka, łagodna infekcja górnych dróg oddechowych) bez gorączki mogą zostać włączeni według uznania badacza
• otrzymało wcześniej szczepionkę Shingrix
• trwające leczenie jakimkolwiek lekiem immunosupresyjnym z powodu innej choroby z wyjątkiem prednizolonu w dawce dziennej odpowiadającej maksymalnie 5 mg przed włączeniem
• uczestniczy lub brał udział w innym interwencyjnym badaniu klinicznym w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem
• jednoczesne przyjmowanie leków niezatwierdzonych w UE

Projekt badania i metody

• Pacjenci z zapalną chorobą reumatyczną, poddawani aktywnemu leczeniu przeciwreumatycznemu (patrz kryteria włączenia) proszeni są o udział w rutynowych wizytach w przychodni
• Grupa kontrolna – pacjenci ze stwierdzoną chorobą reumatyczną, nieprzyjmujący leków immunosupresyjnych na żadną chorobę z wyjątkiem prednizolonu w dawce dziennej odpowiadającej maksymalnie 5 mg
• Każdy uczestnik otrzymuje unikalny, indywidualny kod badania (HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003,….) Kod badania i cała dokumentacja badania są przechowywane w bezpiecznym miejscu na oddziale i tylko kierownik badania i zastępca badacza (HK) mają do nich dostęp. W przypadku problemów związanych z bezpieczeństwem podczas badania, kierownik badania i podwykonawca mogą na żądanie udostępnić podmiotom świadczącym opiekę zdrowotną wszystkie dane zebrane na temat rzeczywistego przypadku.

Podczas szczepienia (wizyta 1) reumatolog przeprowadza badanie fizykalne i podaje dane dotyczące choroby i charakterystyki leczenia, leczenia przeciwreumatycznego i innych towarzyszących terapii, w tym poprzednich szczepień oraz historii ospy wietrznej lub półpaśca (kwestionariusz badania), chorób współistniejących (choroba współistniejąca Charlsona) Gromadzone są wskaźniki (CCI), nawyki palenia (kwestionariusz), sprawność fizyczna (kwestionariusz oceny stanu zdrowia, HAQ;), EQ5D.

- Wyniki zgłaszane przez pacjentów (HAQ, EQMD) są rejestrowane w szwedzkim rejestrze reumatologicznym (SRQ), co stanowi część rutynowej opieki.

Pobieranie krwi

Krew zostanie pobrana przed szczepieniem, 4-6 tygodni po podaniu drugiej dawki, następnie po 3 latach i 5 latach (patrz harmonogram działań).

• Próbki krwi (6 ml krwi) pobiera się do analizy markerów stanu zapalnego (CRP, ESR, Hb, całkowitej liczby leukocytów i różnicowej liczby leukocytów, ALT i kreatyniny) wykonywanych bezpośrednio w lokalnym laboratorium biochemicznym (1 ml). Pozostałe 5 ml przechowuje się jako próbki surowicy w temperaturze -80°C w biobanku na oddziale reumatologii i zostanie wykorzystane do przyszłej analizy odpowiedzi serologicznej (przeciwciała IgG przeciwko glikoproteinie E). Analiza ta (ELISA) zostanie przeprowadzona jednocześnie na wszystkich próbkach przed i po szczepieniu, przy trzech różnych okazjach, tj. 4-6 tygodni po drugiej dawce szczepionki, odpowiednio po 3 i 5 latach obserwacji. Analiza ta zostanie przeprowadzona we współpracy z profesorem Tomasem Bergströmem z Instytutu Wirusologii Sahlgrenska Academy w Göteborgu (Szwecja). GSK udostępni pewne informacje na temat testu ELISA anty-gE opracowanego przez GSK.
• Dodatkowe 30 ml krwi obwodowej zostanie pobrane maksymalnie na kilka godzin przed wysyłką do instytucji wirusologicznej w akademii Sahlgrenska w Göteborgu (Szwecja), gdzie zostaną przeprowadzone analizy odpowiedzi limfocytów T specyficznej dla szczepionki. Próbki krwi pobierane są do probówki zawierającej standardowy antykoagulant (heparyna sodowa) i oznaczane identyfikatorem (kod badania, data i godzina), delikatnie wstrząsane co około 2 godziny i utrzymywane w temperaturze pokojowej (17-24 ◦C) podczas transportu . Próbki są przetwarzane i analizowane możliwie jak najszybciej po przybyciu do laboratorium, stosując standardowy protokół. Analiza obejmuje pomiar liczby i funkcji antygenowo swoistych limfocytów T CD4+ dodatnich wyrażających co najmniej 2 markery aktywności (na przykład TNFalfa, INF-gamma, interleukina-2 lub ligand CD40) za pomocą cytometrii przepływowej

Plan statystyczny i analiza danych Populacja badana obejmuje co najmniej 240 osób, które otrzymały dwie dawki szczepionki, a których próbki krwi pobrano przed szczepieniem i drugą dawką szczepionki. Spośród nich 190 to pacjenci i 50 grupa kontrolna (pacjenci nieotrzymujący żadnego leczenia immunosupresyjnego). Aby zapewnić liczbę uczestników spełniających te kryteria, zostanie zatrudnionych około 10% dodatkowych uczestników (zarówno pacjentów, jak i grupy kontrolnej).

Grupy pacjentów zostaną dalej podzielone na dwie grupy, w zależności od leczenia immunosupresyjnego lub diagnozy. Średnie geometryczne poziomów przeciwciał, GML po szczepieniu w porównaniu z GML przed szczepieniem. Zakłada się, że odsetek osób odpowiadających na leczenie (określany jako ≥ 4-krotny wzrost poziomu przeciwciał przed szczepieniem) wynosi odpowiednio 99,99% i 80% w grupie kontrolnej. Aby porównać % respondentów w grupie kontrolnej (n=50) i grupie pacjentów (n=190) z planowaną wielkością próby, będziemy mieli 80% moc wykrycia 20% różnicy jednostkowej z 5% istotnością i dwustronną hipotezą.

Obliczenie mocy Dwustronny przedział ufności (%) 95 Liczba narażonych pacjentów z obniżoną odpornością 190 Ryzyko choroby wśród narażonych (%) 80 Liczba nienarażonych 50 Ryzyko choroby wśród nienarażonych (%) 99 Wykryty współczynnik ryzyka 0,81

Moc oparta na:

Normalne przybliżenie 90,78% Przybliżenie normalne z korektą ciągłości 86,38% Procent seropozytywności i serokonwersji uczestników (po dwóch dawkach szczepionki) zostanie obliczony i porównany pomiędzy dwiema grupami. GML przed i po zostanie porównane pomiędzy grupami.

Dodatkowo, przeprowadzone zostanie porównanie statystyczne z pacjentami otrzymującymi tylko jedną dawkę szczepionki, przy wykorzystaniu odpowiedniej analizy statystycznej (w zależności od liczby takich przypadków).

Szczegóły dotyczące stratyfikacji pacjentów:

• Dalsza stratyfikacja pacjentów zostanie przeprowadzona na następujące grupy csDMARD (takie jak metotreksat, azatiopryna, sulfasalazyna), bDMARD (takie jak anty-TNF, anty-IL6r, anty-CD20, abatacept) i tsDMARD (inhibitory JAK). Odpowiedź na szczepionkę w każdej z tych 3 grup można porównać z grupą kontrolną
• W celu zbadania wpływu na odpowiedź na szczepionkę zostanie przeprowadzona analiza regresji logistycznej skorygowana o wyjściową chorobę i charakterystykę leczenia, w tym stosowanie doustnego prednizolonu.

Znaczenie Wyniki tego projektu zostaną wykorzystane do poparcia zaleceń dotyczących szczepień przeciwko półpaścowi u pacjentów z obniżoną odpornością, o których wiadomo, że są obciążeni zwiększonym ryzykiem półpaśca i jej powikłań.