Vacinação contra herpes zoster em doenças reumáticas inflamatórias (HZ-REUMA)

Pacientes com doenças reumáticas inflamatórias (IRD), como artrite reumatóide (AR), LES, espondilartropatias, vasculite sistêmica ou esclerose sistêmica (Granulomatose com poliangiite, GPA; Granulomatose eosinofílica com poliangiite, EGPA, Arterite de Células Gigantes, ACG), esclerose sistêmica ou outras doença sistêmica inflamatória) apresentam aumento da morbimortalidade em infecções. Estas infecções incluem numerosas doenças evitáveis ​​por vacinação, como o herpes zoster (HZ). A vacinação é uma medida econômica para prevenir uma infecção. No entanto, vários estudos relataram uma resposta prejudicada às vacinações comuns entre pacientes imunossupressores com IRD. Os mecanismos subjacentes não são totalmente conhecidos. O Comité Consultivo para Práticas de Imunização (ACIP) do Centro de Controlo de Doenças (CDC), bem como a Liga Europeia Contra o Reumatismo (EULAR) e as autoridades suecas (A Agência de Saúde Pública da Suécia) recomendam a vacinação contra o HZ aos grupos de risco. A maioria dos pacientes com IRD são tratados com medicamentos imunossupressores potentes e, portanto, pertencem ao grupo-alvo da vacina contra o HZ. Os dados sobre a imunogenicidade e tolerabilidade de uma vacina de subunidades não vivas contra o HZ (Shingrix) entre pacientes imunossuprimidos com IRD são limitados. O objetivo geral deste projeto de pesquisa é estudar a resposta de anticorpos e células T e tolerabilidade de duas doses da vacina de subunidade HZ (Shingrix) em pacientes imunossuprimidos com IRD em comparação com pacientes com IRD sem tratamento imunossupressor ativo (com exceção para prednisolona por via oral em dose diária máxima dose de 5mg).

Hipótese O distúrbio imunológico como parte da doença reumática em combinação com diferentes tratamentos imunomoduladores pode prejudicar a resposta da vacina de anticorpos e células T, mas ainda se espera que a vacinação gere uma "resposta imunológica satisfatória".

Objetivo principal (resultado)

Para estudar:

1. O impacto dos tratamentos anti-inflamatórios modernos, incluindo medicamentos anti-reumáticos modificadores de doenças sintéticas (DMARDs), como o metotrexato e diferentes tratamentos biológicos (anti-TNF, anti IL6r, anti IL12/23/17, anti CD20, inibidores de JAK, anti- BlyS, anti-INF ou DMARDs direcionados (inibidores de JAK) na resposta de anticorpos provocada por duas doses de vacina de subunidade contra herpes zoster (HZ) administrado com intervalo de 1-2 meses em pacientes com IRD Objetivos secundários (resultados)
2. Os números e a frequência de células T CD4 2+ específicas do antígeno que expressam ≥2 ou mais marcadores de ativação
3. Imunogenicidade a longo prazo (medida como GML de anticorpos anti-gE e números e frequência de células T CD4 2+ específicas do antígeno expressando ≥2 ou mais marcadores de ativação 3 e 5 anos após a vacinação com duas doses da vacina Shingrix
4. a tolerabilidade da vacina, incluindo o impacto na doença reumática existente (aumento da atividade/agravamento/possível associação com o aparecimento de novas potenciais doenças imunomediadas (pIMD) ou caso de herpes zoster durante o período do estudo, consulte o algoritmo anexo.
5. se a vacinação contra herpes zoster protege contra infecções em pacientes com doenças reumáticas inflamatórias

Avaliações de segurança e relatórios de segurança -Na vacinação (visitas 1 e 2), quando a primeira e a segunda doses da vacina são administradas, cada participante receberá informações orais sobre os eventos adversos comuns (EA), reações adversas a medicamentos (RAM) e eventos adversos graves (SAE). ). EAs/RAMs serão avaliados e relatados usando o documento de segurança global da GSK.

A Instituição/Investigador de Relatórios de Segurança é a única responsável por relatar todos os Eventos Adversos e Eventos Adversos Graves às autoridades reguladoras, investigadores, IRBs ou IECs e GSK, conforme aplicável, de acordo com os regulamentos nacionais da Suécia onde o estudo está sendo realizado.

Gravidade do Evento

1. (leve)= EA facilmente tolerado pelo participante, causando mínimo desconforto e não interferindo nas atividades cotidianas.
2. (moderado) = Um EA que é suficientemente desconfortável para interferir nas atividades diárias normais.
3. (grave)= Um EA que impede atividades normais do dia a dia. Tal EA impediria, por exemplo, a frequência ao trabalho/escola e faria com que o participante procurasse orientação médica.

Coleta e relato de EAs e SAEs Os pacientes do estudo serão instruídos a entrar em contato com a equipe do estudo se ocorrer algum evento adverso sério ou inesperado. Os EA relatados serão registrados detalhadamente em um formulário de relato de caso de EA. Os eventos adversos serão identificados com os pacientes durante as visitas do estudo. Quaisquer eventos adversos serão discutidos com o PI e serão revisados ​​para determinar se uma mudança no protocolo é necessária.

Todos os eventos adversos e eventos adversos graves devem ser registrados no Registro de Eventos Adversos, no Registro de Eventos Adversos Graves e no sistema de Gerenciamento de Dados, dentro de 24 horas.

SAEs fatais e com risco de vida dentro de 24 horas após a observação ou conhecimento do evento pelo investigador.

Todos os outros eventos graves (não fatais/sem risco de vida) dentro de 4 dias corridos após a observação ou conhecimento do evento pelo investigador.

Todos os eventos de gravidez dentro de 4 dias corridos após o conhecimento do evento pelo investigador. Todos os eventos de pIMDS ou exacerbação de pIMDS dentro de 7 dias corridos após a observação ou conhecimento do evento pelo investigador.

Além disso, cada participante recebe um questionário escrito sobre os possíveis efeitos da vacinação (EA, RAM ou SAE) com instruções sobre como registrá-los e um número de telefone para a enfermeira pesquisadora em caso de efeitos colaterais mais graves ou para o pronto-socorro ( efeitos potencialmente fatais). Em caso de reativação da infecção por HZ, todos os participantes são incentivados a entrar em contato com a enfermeira pesquisadora para uma visita extra para PCR VZV ou resposta sorológica e tratamento antiviral de acordo com o algoritmo.

A PI reportará EAs/SAEs às autoridades, IRBs/IECs, conforme apropriado. Os EAs serão classificados como leves, moderados, graves e com risco de vida. Todos os SAEs e pIMDs serão comunicados à GSK dentro de 24 horas para a caixa de correio da GSK Safety: ogm28723@gsk.com.

Todas as RAM graves e inesperadas estão sujeitas a notificação rápida por parte do PI. Todos os efeitos graves serão comunicados às autoridades conforme necessário, ou seja, efeitos o mais tardar 15 dias de calendário após o primeiro conhecimento (grave) e o mais rapidamente possível, mas o mais tardar 7 dias de calendário após o primeiro conhecimento (efeitos adversos/inesperados letais/com risco de vida . O formulário de relato de caso de EA da GSK será usado para relatar DRAs e EAGs.

Endpoints de segurança adicionais: uma exacerbação de doença reumática pré-existente acessada pelo reumatologista/IP/subinvestigadores, ou um início de outras condições autoimunes (ver lista) requer avaliação pelo PI e será relatada, registrada em detalhes e seguido até ser resolvido.

Critérios de inclusão:

• idade ≥18 anos
• diagnosticou uma doença reumática inflamatória
• tem acompanhamento regular no Departamento de Reumatologia do Skåne University Hospital Lund/Malmö
• recebe tratamento ativo com medicamentos antirreumáticos modificadores da doença (DMARDs), como DMARDs sintéticos convencionais (cs), biológicos (b) ou sintéticos direcionados (t) [pacientes no estudo] ou nenhum tratamento ativo com DMARDs s/b/t, com exceção de diariamente dose de prednisolona de no máximo 5 mg [controles no estudo]
• um método preventivo seguro para mulheres antes da menopausa
• é capaz de assinar um consentimento

Critérios de exclusão:

• idade <18 anos
• gravidez (mulheres com potencial para engravidar, WOCBP precisam declarar o uso de um método contraceptivo seguro)
• alergia/intolerabilidade de qualquer componente da vacina
• doença aguda e/ou febre no momento da vacinação. Febre é definida como temperatura ≥ 37,5°C por via oral. (A via preferida para registrar a temperatura neste estudo será oral). Indivíduos com doença leve (como diarreia leve, infecção respiratória superior leve) sem febre podem ser inscritos a critério do investigador
• recebeu a vacina Shingrix anteriormente
• tratamento contínuo com qualquer medicamento imunossupressor para outras doenças, com exceção da prednisolona, ​​em dose diária correspondente a no máximo 5 mg antes da inclusão
• participa ou participou de outro estudo clínico intervencionista nos 3 meses anteriores à inclusão
• tomar simultaneamente medicamentos que não são aprovados na UE

Desenho e métodos do estudo

• Pacientes com doença reumática inflamatória recebendo tratamento anti-reumático ativo (ver critérios de inclusão) são convidados a participar de consulta de rotina no ambulatório
• Controles - pacientes com doença reumática conhecida que não tomam medicamentos imunossupressores para qualquer doença, com exceção de prednisolona em dose diária correspondente a no máximo 5 mg
• Todos os participantes recebem um código de estudo único e individual (HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003,….) O código do estudo e toda a documentação do estudo são armazenados em local seguro no departamento e apenas o PI e o subinvestigador (HK) têm acesso a eles. Em caso de questões de segurança durante o estudo, o PI e o subinvestigador poderão, mediante solicitação, fornecer todos os dados coletados no caso real, aos prestadores de cuidados de saúde.

Na vacinação (visita 1) o exame físico é realizado por um reumatologista e dados sobre a doença e características do tratamento, tratamentos anti-reumáticos e outros tratamentos concomitantes, incluindo vacinações anteriores e história de varicela ou HZ (questionário do estudo), comorbidade (Comorbidade Charlson Índice (CCI), hábitos de fumar (questionário), função física (questionário de avaliação de saúde, HAQ;), EQ5D são coletados.

-Os resultados relatados pelos pacientes (HAQ, EQMD) são registrados no registro sueco de reumatologia (SRQ), que faz parte de um atendimento de rotina.

Amostragem de sangue

O sangue será coletado antes da vacinação, 4-6 semanas após a dose 2, depois 3 anos e 5 anos (ver cronograma de atividades).

• Amostras de sangue (6 ml de sangue) são coletadas para análise de marcadores inflamatórios (PCR, VHS, Hb, contagem total de leucócitos e contagem diferencial de leucócitos, ALT e creatinina) realizadas imediatamente no laboratório bioquímico local (1 ml). Os 5 ml restantes são armazenados como amostras de soro a -80°C no biobanco do departamento de reumatologia e serão utilizados para futuras análises da resposta sorológica (anticorpos IgG contra glicoproteína E). Esta análise (ELISA) será realizada simultaneamente em todas as amostras pré e pós-vacinação em três ocasiões diferentes, ou seja, 4-6 semanas após a segunda dose da vacina, após 3 e 5 anos de acompanhamento, respectivamente. Esta análise será realizada em colaboração com o Professor Tomas Bergström da Instituição de Virologia, Academia Sahlgrenska, Gotemburgo (Suécia). A GSK irá partilhar algumas informações sobre o ELISA anti-gE desenvolvido pela GSK.
• 30 ml adicionais de sangue periférico serão coletados no máximo algumas horas antes do envio para a Instituição de Virologia, Academia Sahlgrenska, Gotemburgo (Suécia), onde serão realizadas as análises da resposta das células T específicas da vacina. As amostras de sangue são coletadas em um tubo contendo o anticoagulante padrão (heparina sódica) e rotulado com o identificador (código do estudo, data e hora), suavemente agitado aproximadamente a cada 2 horas e mantido em temperatura ambiente (17-24 ◦C) durante o transporte. . As amostras são processadas e analisadas o mais rápido possível após chegarem ao laboratório utilizando o protocolo padronizado. A análise inclui a medição do número e da função do antígeno específico de células T CD4+ positivas que expressam pelo menos 2 marcadores de atividade (por exemplo, TNFalfa, INF-gama, interleucina-2 ou ligante CD40) usando citometria de fluxo.

Plano estatístico e análise de dados A população do estudo compreende pelo menos 240 indivíduos que receberam duas doses da vacina, cujas amostras de sangue foram coletadas antes da vacinação e da segunda dose da vacina. Destes, 190 são pacientes e 50 controles (pacientes que não recebem tratamento imunossupressor). A fim de garantir o número de participantes que atendem a esses critérios, aproximadamente 10% de participantes adicionais (pacientes e controles) serão recrutados.

Os grupos de pacientes serão estratificados em dois grupos, de acordo com tratamento imunossupressor ou diagnóstico. Níveis médios geométricos de anticorpos, GML após vacinação em comparação com GML pré-vacinação. A percentagem de respondedores (definida como um aumento ≥ 4 vezes nos níveis de anticorpos pré-vacinação) é considerada como sendo de 99,99% e 80% no controlo, respetivamente. A fim de comparar% de respondedores em controles (n = 50) e grupo de pacientes (n = 190) com um tamanho de amostra planejado, teremos um poder de 80% para detectar 20% de diferença de unidade com 5% de significância e hipótese bilateral.

Cálculo de potência Intervalo de confiança bilateral (%) 95 Número de pacientes imunossuprimidos expostos 190 Risco de doença entre expostos (%) 80 Número de não expostos 50 Risco de doença entre não expostos (%) 99 Razão de risco detectada 0,81

Potência baseada em:

Aproximação normal 90,78% Aproximação normal com correção de continuidade 86,38% A porcentagem de soropositividade e soroconversão dos participantes (após duas doses da vacina) será calculada e comparada entre dois grupos. GML antes e depois será comparado entre os grupos.

Além disso, será realizada comparação estatística com pacientes que receberão apenas uma dose de vacina, utilizando análise estatística apropriada (dependendo do número de tais casos).

Detalhes sobre a estratificação de pacientes:

• A estratificação adicional dos pacientes será feita nos seguintes grupos csDMARDs (como metotrexato, azatioprina, sulfassalazina), bDMARDs (como anti-TNF, anti-IL6r, anti-CD20, abatacept) e tsDMARD (inibidores de JAK). A resposta à vacina em cada um destes 3 grupos pode ser comparada aos controles
• A análise de regressão logística ajustada para a doença basal e as características do tratamento, incluindo o uso de prednisolona oral, será realizada para estudar o impacto na resposta à vacina.

Significância Os resultados deste projeto serão usados ​​para apoiar recomendações sobre vacinação contra HZ em pacientes imunossuprimidos conhecidos por apresentarem risco aumentado de HZ e suas complicações.