Očkování proti herpes zoster u zánětlivých revmatických onemocnění (HZ-REUMA)

Pacienti se zánětlivými revmatickými onemocněními (IRD), jako je revmatoidní artritida (RA), SLE, spondylartropatie, systémová vaskulitida nebo systémová skleróza (granulomatóza s polyangiitidou, GPA; eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou, EGPA, obrobuněčná arteritida, GCA nebo jiný systém), zánětlivé systémové onemocnění) mají zvýšenou morbiditu a mortalitu infekce. Tyto infekce zahrnují četná onemocnění, kterým lze předcházet očkováním, jako je herpes zoster (HZ). Očkování je nákladově efektivní opatření k prevenci infekce. Několik studií však u imunosupresivních pacientů s IRD zaznamenalo zhoršenou odpověď na běžné očkování. Základní mechanismy nejsou zcela známy. Poradní výbor pro imunizační praxi (ACIP) Centra pro kontrolu nemocí (CDC), stejně jako Evropská liga proti revmatismu (EULAR) a švédské úřady (The Public Health Agency of Sweden) doporučují rizikovým skupinám očkování proti HZ. Většina pacientů s IRD je léčena silnými imunosupresivy a patří tak do cílové skupiny pro HZ vakcínu. Údaje o imunogenicitě a snášenlivosti neživé podjednotkové vakcíny proti HZ (Shingrix) u imunosuprimovaných pacientů s IRD jsou omezené. Celkovým cílem tohoto výzkumného projektu je studium odpovědi protilátek a T buněk a snášenlivosti dvou dávek podjednotkové HZ vakcíny (Shingrix) u imunosuprimovaných pacientů s IRD ve srovnání s pacienty s IRD bez aktivní imunosupresivní léčby (s výjimkou prednisolonu perorálně v maximální denní dávce dávka 5 mg).

Hypotéza Imunologická porucha jako součást revmatického onemocnění v kombinaci s různými imunomodulačními léčbami může zhoršit protilátkovou a T buněčnou vakcinační odpověď, ale stále se očekává, že vakcinace vyvolá "uspokojivou imunitní odpověď".

Hlavní cíl (výsledek)

Ke studiu:

1. Vliv moderní protizánětlivé léčby včetně syntetických chorob modifikujících antirevmatických léků (DMARD), jako je metotrexát, a různých biologických léčeb (anti-TNF, anti IL6r, anti IL12/23/17, anti CD20, JAK-inhibitory, anti- BlyS, anti-INF nebo cílené DMARD (inhibitory JAK) na protilátkovou odpověď vyvolanou dvěma dávkami podjednotkové vakcíny proti herpes zoster (HZ) podávaným s odstupem 1-2 měsíců u pacientů s IRD Sekundární cíle (výsledky)
2. Počty a frekvence antigenně specifických CD4 2+ T buněk exprimujících ≥2 nebo více aktivačních markerů
3. Dlouhodobá imunogenicita (měřená jako GML anti-gE protilátek a počty a frekvence antigenně specifických CD4 2+ T buněk exprimujících ≥2 nebo více aktivačních markerů 3 a 5 let po očkování dvěma dávkami vakcíny Shingrix
4. snášenlivost vakcíny včetně dopadu na stávající revmatické onemocnění (zvýšená aktivita/vzplanutí/možná souvislost s nástupem nových potenciálních imunitně zprostředkovaných onemocnění (pIMD) nebo případem herpes zoster během období studie, viz přiložený algoritmus.
5. pokud očkování proti herpes zoster chrání před infekcemi u pacientů se zánětlivými revmatickými onemocněními

Posouzení bezpečnosti a zprávy o bezpečnosti – Při očkování (návštěva 1 a 2), kdy je podána první a druhá dávka vakcíny, obdrží každý účastník ústní informace o běžných nežádoucích účincích (AE), nežádoucích účincích na léky (ADR) a závažných nežádoucích účincích (SAE). ). Nežádoucí účinky/nežádoucí účinky budou posouzeny a hlášeny pomocí globálního bezpečnostního dokumentu GSK.

Instituce/zkoušející pro hlášení bezpečnosti je výhradně odpovědná za hlášení všech nežádoucích příhod a závažných nežádoucích příhod regulačním orgánům, zkoušejícím, IRB nebo IEC a GSK, podle potřeby, v souladu s národními předpisy ve Švédsku, kde se studie provádí.

Závažnost události

1. (mírná) = AE, kterou účastník snadno toleruje, způsobuje minimální nepohodlí a nezasahuje do každodenních činností.
2. (střední) = AE, která je dostatečně nepříjemná, aby narušovala běžné každodenní činnosti.
3. (těžká) = AE, která brání normálním každodenním činnostem. Takový AE by například bránil docházce do práce/školy a přiměl by účastníka, aby vyhledal lékařskou pomoc.

Shromažďování a hlášení AE a SAE Pacienti ve studii budou instruováni, aby kontaktovali personál studie, pokud dojde k jakékoli závažné nebo neočekávané nežádoucí příhodě. Hlášené AE budou podrobně zaznamenány ve formuláři zprávy o případu AE. Nežádoucí účinky budou identifikovány u pacientů během studijních návštěv. Jakékoli nežádoucí příhody budou prodiskutovány s PI a budou přezkoumány, aby se určilo, zda je nutná změna protokolu.

Všechny nežádoucí příhody a závažné nežádoucí příhody by měly být do 24 hodin zaznamenány do protokolu nežádoucích příhod, protokolu závažných nežádoucích příhod a v systému správy dat.

Fatální a život ohrožující SAE do 24 hodin od pozorování vyšetřovatelem nebo od zjištění události.

Všechny ostatní závažné události (nefatální/neohrožující život) do 4 kalendářních dnů od pozorování zkoušejícího nebo o tom, že se o události dozvěděl.

Všechny události týkající se těhotenství do 4 kalendářních dnů od okamžiku, kdy se zkoušející dozvěděl o události. Všechny pIMDS nebo exacerbace událostí pIMDS do 7 kalendářních dnů od pozorování nebo zjištění události vyšetřovatelem.

Kromě toho je každému účastníkovi poskytnut písemný dotazník o možných účincích očkování (AE, ADR nebo SAE) s instrukcemi, jak je zaznamenat, a telefonním číslem na výzkumnou sestru pro případ vážnějších nežádoucích účinků nebo pohotovostní oddělení ( život ohrožující účinky). V případě reaktivace infekce HZ jsou všichni účastníci vyzváni, aby kontaktovali výzkumnou sestru za účelem další návštěvy pro VZV PCR nebo sérologickou odpověď a antivirovou léčbu podle algoritmu.

PI bude hlásit AE/SAE úřadům, IRB/IEC podle potřeby. NÚ budou klasifikovány jako mírné, střední, závažné a život ohrožující. Všechny SAE, pIMD budou nahlášeny společnosti GSK do 24 hodin do poštovní schránky GSK Safety: ogm28723@gsk.com.

Všechny nežádoucí účinky, které jsou závažné i neočekávané, podléhají urychlenému hlášení ze strany PI. Všechny závažné účinky budou hlášeny úřadům podle potřeby, tj. účinky nejpozději do 15 kalendářních dnů po prvním zjištění (vážné) a co nejdříve, ale nejpozději do 7 kalendářních dnů po prvním zjištění (smrtelné/život ohrožující nepříznivé/neočekávané účinky . Pro hlášení ARD a SAE bude použit formulář GSK AE case report.

Další bezpečnostní koncové body: exacerbace již existujícího revmatického onemocnění, ke kterému má přístup revmatolog/PI/sub-investigátoři, nebo nástup jiných autoimunitních stavů (viz seznam) vyžaduje posouzení PI a bude hlášeno, podrobně zaznamenáno a následovala až do vyřešení.

Kritéria zařazení:

• věk ≥18 let
• diagnostikoval zánětlivé revmatické onemocnění
• má pravidelné kontroly na oddělení revmatologie, Skåne University Hospital Lund/Malmö
• dostává aktivní léčbu chorobu modifikujícími antirevmatickými léky (DMARD), jako jsou konvenční syntetické (cs), biologické (b) nebo cílené syntetické (t) DMARDs [pacienti ve studii] nebo žádnou aktivní léčbu s/b/t DMARDs s výjimkou denních dávka prednisolonu max 5 mg [kontroly ve studii]
• bezpečná preventivní metoda pro ženy před menopauzou
• je schopen podepsat souhlas

Kritéria vyloučení:

• věk <18 let
• těhotenství (ženy ve fertilním věku, WOCBP musí prohlásit, že používají bezpečnou metodu antikoncepce)
• alergie/nesnášenlivost jakékoli složky vakcíny
• akutní onemocnění a/nebo horečka v době očkování. Horečka je definována jako teplota ≥ 37,5 °C orální cestou. (Preferovanou cestou pro záznam teploty v této studii bude orální). Subjekty s lehkým onemocněním (jako je mírný průjem, mírná infekce horních cest dýchacích) bez horečky mohou být zařazeny podle uvážení zkoušejícího
• předtím dostal vakcínu Shingrix
• pokračující léčba jakýmkoli imunosupresivem pro jiné onemocnění s výjimkou prednisolonu v denní dávce odpovídající max. 5 mg před zařazením
• účastní nebo se účastnil jiné intervenční klinické studie během 3 měsíců před zařazením
• souběžné užívání léků, které nejsou schváleny v EU

Návrh a metody studie

• Pacientům se zánětlivým revmatickým onemocněním, kteří dostávají aktivní antirevmatickou léčbu (viz kritéria pro zařazení), je nabídnuta účast na rutinní návštěvě v ambulanci
• Kontroly - pacienti se známým revmatickým onemocněním neužívající na žádné onemocnění žádná imunosupresiva s výjimkou prednisolonu v denní dávce odpovídající max. 5 mg
• Všichni účastníci obdrží jedinečný, individuální studijní kód (HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003, ….) Studijní řád a veškerá studijní dokumentace jsou uloženy na bezpečném místě na katedře a přístup k nim má pouze PI a sub-řešitel (HK). V případě problémů s bezpečností během studie mohou PI a dílčí zkoušející na požádání poskytnout poskytovatelům zdravotní péče všechna shromážděná data o skutečném případu.

Při očkování (návštěva 1) provede fyzikální vyšetření revmatolog a údaje o onemocnění a charakteristikách léčby, antirevmatické léčbě a jiné souběžné léčbě včetně předchozích očkování a anamnézy planých neštovic nebo HZ (studijní dotazník), komorbidity (Charlsonova komorbidita Sbírá se index (CCI), kuřácké návyky (dotazník), fyzické funkce (dotazník hodnocení zdraví, HAQ;), EQ5D.

-Výsledky hlášené pacienty (HAQ, EQMD) jsou registrovány ve švédském revmatologickém registru (SRQ), který je součástí běžné péče.

Odběr krve

Krev bude odebírána před vakcinací, 4-6 týdnů po dávce 2, poté 3 roky a 5 let (viz plán aktivit).

• Vzorky krve (6 ml krve) se odebírají pro analýzy zánětlivých markerů (CRP, ESR, Hb, celkový počet leukocytů a diferenciální počet leukocytů, ALT a kreatinin) provedené okamžitě v místní biochemické laboratoři (1 ml). Zbývajících 5 ml je uloženo jako vzorky séra při -80C v biobance na revmatologickém oddělení a bude použito pro budoucí analýzu sérologické odpovědi (IgG protilátky proti glykoproteinu E). Tato analýza (ELISA) bude provedena současně na všech vzorcích před a po vakcinaci ve třech různých příležitostech, tj. 4-6 týdnů po druhé dávce vakcíny, po 3 a 5 letech sledování, v daném pořadí. Tato analýza bude provedena ve spolupráci s profesorem Tomasem Bergströmem na Institution for virology, Sahlgrenska academy, Göteborg (Švédsko). GSK se podělí o některé informace o anti-gE ELISA vyvinutém společností GSK.
• Dalších 30 ml periferní krve bude odebráno maximálně několik hodin před odesláním do Instituce pro virologii, Sahlgrenska akademie, Göteborg (Švédsko), kde bude provedena analýza odpovědi T buněk specifických pro vakcínu. Vzorky krve se odebírají do zkumavky obsahující standardní antikoagulant (heparin sodný) a označí se identifikátorem (kód studie, datum a čas), přibližně každé 2 hodiny se jemně protřepou a během přepravy se udržují při pokojové teplotě (17-24 ◦C). . Vzorky jsou zpracovány a analyzovány co nejdříve po příjezdu do laboratoře pomocí standardizovaného protokolu. Analýza zahrnuje měření počtu a funkce antigenně specifických CD4+ pozitivních T-buněk exprimujících alespoň 2 markery aktivity (například TNFalfa, INF-gama, interleukin-2 nebo CD40ligand) pomocí průtokové cytometrie

Statistický plán a analýza dat Populace studie zahrnuje alespoň 240 jedinců, kteří dostali dvě dávky vakcíny, jejichž krevní vzorky byly odebrány před očkováním a druhou dávkou vakcíny. Z toho je 190 pacientů a 50 kontrol (pacienti, kteří nedostávají žádnou imunosupresivní léčbu). Aby byl zajištěn počet účastníků, kteří splňují tato kritéria, bude přijato přibližně 10 % dalších účastníků (pacientů i kontrol).

Skupiny pacientů budou dále stratifikovány do dvou skupin podle imunosupresivní léčby nebo diagnózy. Geometrické průměrné hladiny protilátek, GML po vakcinaci ve srovnání s GML před vakcinací. Předpokládá se, že procento respondérů (definovaných jako ≥ 4násobné zvýšení hladin protilátek před vakcinací) je 99,99 % a 80 % u kontroly. Abychom porovnali % respondérů v kontrolách (n=50) a skupině pacientů (n=190) s plánovanou velikostí vzorku, budeme mít 80% schopnost detekovat 20% jednotkový rozdíl s 5% významností a oboustrannou hypotézou.

Výpočet síly Dvoustranný interval spolehlivosti (%) 95 Počet exponovaných imunosuprimovaných pacientů 190 Riziko onemocnění u exponovaných (%) 80 Počet neexponovaných 50 Riziko onemocnění u neexponovaných (%) 99 Zjištěný poměr rizika 0,81

Výkon založený na:

Normální přiblížení 90,78 % Normální aproximace s korekcí kontinuity 86,38 % Bude vypočteno procento séropozitivity a sérokonverze účastníků (po dvou dávkách vakcíny) a porovnáno mezi dvěma skupinami. Mezi skupinami bude porovnána GML před a po.

Kromě toho bude provedeno statistické srovnání s pacienty, kteří dostanou pouze jednu dávku vakcíny, pomocí vhodné statistické analýzy (v závislosti na počtu takových případů).

Podrobnosti o stratifikaci pacientů:

• Další stratifikace pacientů bude provedena do následujících skupin csDMARD (jako je methotrexát, azathioprin, sulfasalazin), bDMARD (jako je anti-TNF, anti-IL6r, anti-CD20, abatacept) a tsDMARD (inhibitory JAK). Odpověď na vakcínu v každé z těchto 3 skupin lze porovnat s kontrolami
• Bude provedena logistická regresní analýza upravená pro základní onemocnění a charakteristiky léčby, včetně použití perorálního prednisolonu, aby se studoval vliv na odpověď na vakcínu.

Význam Výsledky tohoto projektu budou použity k podpoře doporučení k očkování proti HZ u imunosuprimovaných pacientů, o nichž je známo, že jsou vystaveni zvýšenému riziku HZ a jejích komplikací.