Vaccination mod herpes zoster ved inflammatoriske reumatiske sygdomme (HZ-REUMA)

Patienter med inflammatoriske gigtsygdomme (IRD) såsom reumatoid arthritis (RA), SLE, spondylarthropatier, systemisk vaskulitis eller systemisk sklerose (Granulomatosis with polyangiitis, GPA; Eosinofil granulomatosis with polyangiitis, EGPA, Giant Cell systemicitis, GCA) inflammatorisk systemisk sygdom) har en øget morbiditet og dødelighed ved infektioner. Disse infektioner omfatter de talrige sygdomme, der kan forebygges med vaccine, såsom herpes zoster (HZ). Vaccination er en omkostningseffektiv foranstaltning til at forhindre en infektion. Imidlertid har flere undersøgelser rapporteret et svækket respons på almindelige vaccinationer blandt immunsuppressive patienter med IRD. De underliggende mekanismer er ikke helt kendte. Center for Disease Control (CDC) Advisory Committee for Immunization Practice (ACIP) samt European League Against Reumatism (EULAR) og svenske myndigheder (The Public Health Agency of Sweden) anbefaler vaccination mod HZ til risikogrupperne. Flertallet af patienter med IRD behandles med potente immunsuppressive lægemidler og tilhører dermed målgruppen for HZ-vaccine. Data om immunogenicitet og tolerabilitet af en ikke-levende, underenhedsvaccine mod HZ (Shingrix) blandt immunsupprimerede patienter med IRD er begrænsede. Det overordnede formål med dette forskningsprojekt er at undersøge antistof- og T-cellers respons og tolerabilitet af to doser af subunit HZ-vaccine (Shingrix) hos immunsupprimerede patienter med IRD sammenlignet med IRD-patienter uden aktiv immunsuppressiv behandling (med undtagelse af prednisolon oralt i en maksimal daglig dosis på 5 mg).

Hypotese Den immunologiske forstyrrelse som en del af den reumatiske sygdom i kombination med forskellige immunmodulerende behandlinger kan svække antistof- og T-cellers vaccinerespons, men vaccination forventes stadig at generere et "tilfredsstillende immunrespons".

Hovedmål (resultat)

At studere:

1. Virkningen af ​​moderne anti-inflammatoriske behandlinger, herunder syntetiske sygdomsmodificerende anti-gigtmidler (DMARDs) såsom methotrexat og forskellige biologiske behandlinger (anti-TNF, anti IL6r, anti IL12/23/17, anti CD20, JAK-hæmmere, anti- BlyS, anti-INF eller målrettede DMARD'er (JAK-hæmmere) på fremkaldt antistofrespons ved to doser underenhedsvaccine mod herpes zoster (HZ) administreret med 1-2 måneders mellemrum hos patienter med IRD Sekundære mål (resultater)
2. Antallet og hyppigheden af ​​antigenspecifikke CD4 2+ T-celler, der udtrykker ≥2 eller flere aktiveringsmarkører
3. Langtidsimmunogenicitet (målt som GML af anti-gE-antistoffer og antal og frekvens af antigenspecifikke CD4 2+ T-celler, der udtrykker ≥2 eller flere aktiveringsmarkører 3 og 5 år efter vaccination med to doser Shingrix-vaccine
4. vaccinens tolerabilitet, herunder indvirkningen på eksisterende gigtsygdom (øget aktivitet/opblussen/mulig sammenhæng med indtræden af ​​nye potentielle immunmedierede sygdomme (pIMD) eller herpes zoster tilfælde i undersøgelsesperioden, se den vedlagte algoritme.
5. hvis vaccination mod herpes zoster beskytter mod infektioner hos patienter med inflammatoriske gigtsygdomme

Sikkerhedsvurderinger og sikkerhedsrapportering - Ved vaccination (besøg 1 og 2), når den første og anden vaccinedosis administreres, vil hver deltager modtage oral information om de almindelige bivirkninger (AE), bivirkninger (ADR) og alvorlige bivirkninger (SAE). ). AE'er/ADR'er vil blive vurderet og rapporteret ved hjælp af GSK's globale sikkerhedsdokument.

Sikkerhedsrapporteringsinstitution/investigator er eneansvarlig for at rapportere alle uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser til regulerende myndigheder, efterforskere, IRB'er eller IEC'er og GSK, alt efter hvad der er relevant, i overensstemmelse med nationale regler i Sverige, hvor undersøgelsen udføres.

Begivenhedens alvor

1. (mild)= En AE, som let tolereres af deltageren, hvilket forårsager minimalt ubehag og ikke forstyrrer dagligdags aktiviteter.
2. (moderat) = En AE, der er tilstrækkeligt ubehageligt til at forstyrre normale hverdagsaktiviteter.
3. (alvorlig)= En AE, der forhindrer normale, daglige aktiviteter. En sådan AE ville for eksempel forhindre deltagelse på arbejde/skole og ville få deltageren til at søge lægehjælp.

Indsamling og rapportering af AE'er og SAE'er Studiepatienter vil blive bedt om at kontakte undersøgelsespersonalet, hvis der opstår en alvorlig eller uventet bivirkning. Rapporterede AE'er vil blive registreret i detaljer i en AE-caserapportformular. Bivirkninger vil blive identificeret med patienter under studiebesøg. Eventuelle bivirkninger vil blive drøftet med PI og vil blive gennemgået for at afgøre, om en ændring i protokol er nødvendig.

Alle uønskede hændelser og alvorlige uønskede hændelser skal registreres i loggen over bivirkninger, alvorlige hændelser og i datastyringssystemet inden for 24 timer.

Fatale og livstruende SAE'er inden for 24 timer efter efterforskerens observation eller bevidsthed om hændelsen.

Alle andre alvorlige (ikke-dødelige/ikke-livstruende) hændelser inden for 4 kalenderdage efter efterforskerens observation eller bevidsthed om hændelsen.

Alle graviditetsbegivenheder inden for 4 kalenderdage efter investigatorens kendskab til hændelsen. Alle pIMDS eller forværring af pIMDS hændelser inden for 7 kalenderdage efter investigatorens observation eller bevidsthed om hændelsen.

Derudover får hver deltager udleveret et skriftligt spørgeskema om mulige virkninger af vaccinationen (AE, ADR eller SAE) med instruktioner om, hvordan de skal registreres og et telefonnummer til forskningssygeplejersken i tilfælde af mere alvorlige bivirkninger eller akutmodtagelse ( livstruende virkninger). I tilfælde af reaktivering af HZ-infektion opfordres alle deltagere til at kontakte forskningssygeplejersken for et ekstra besøg for VZV PCR eller serologisk respons og antiviral behandling i henhold til algoritme.

PI vil rapportere AE'er/SAE'er til myndighederne, IRB'er/IEC'er efter behov. AE vil blive klassificeret som mild, moderat, svær og livstruende. Alle SAE'er, pIMD'er vil blive rapporteret til GSK inden for 24 timer til GSK Safety-postkassen: ogm28723@gsk.com.

Alle bivirkninger, der er både alvorlige og uventede, er underlagt fremskyndet rapportering fra PI. Alle alvorlige virkninger vil blive rapporteret til myndighederne efter behov, dvs. virkninger senest 15 kalenderdage efter første kendskab (alvorlig) og hurtigst muligt, men senest 7 kalenderdage efter første kendskab (dødelige/livstruende bivirkninger/uventede virkninger) . GSK AE-caserapportformularen vil blive brugt til at rapportere ARD'er og SAE'er.

Yderligere sikkerhedsendepunkter: en forværring af allerede eksisterende reumatisk sygdom, som reumatologen/ PI/sub-investigatoren har adgang til, eller en indtræden af ​​andre autoimmune tilstande (se listen) kræver vurdering af PI og vil blive rapporteret, registreret i detaljer og fulgt indtil løst.

Inklusionskriterier:

• alder ≥18 år
• har diagnosticeret en inflammatorisk gigtsygdom
• har løbende opfølgning på reumatologisk afd, Skånes Universitetshospital Lund/Malmö
• modtager aktiv behandling med sygdomsmodificerende antireumatiske lægemidler (DMARD'er), såsom konventionelle syntetiske (cs), biologiske (b) eller målrettede syntetiske (t) DMARD'er [patienter i undersøgelsen] eller ingen aktiv behandling med s/b/t DMARD'er med undtagelse af daglige prednisolon dosis på max 5 mg [kontroller i undersøgelsen]
• en sikker forebyggende metode til kvinder før overgangsalderen
• er i stand til at underskrive et samtykke

Ekskluderingskriterier:

• alder <18 år
• graviditet (kvinder i den fødedygtige alder, WOCBP skal erklære, at de bruger en sikker præventionsmetode)
• allergi/intolerabilitet af enhver komponent i vaccinen
• akut sygdom og/eller feber på vaccinationstidspunktet. Feber er defineret som temperatur ≥ 37,5°C oralt. (Den foretrukne vej til registrering af temperatur i denne undersøgelse vil være oral). Forsøgspersoner med en mindre sygdom (såsom mild diarré, mild øvre luftvejsinfektion) uden feber kan indskrives efter investigators skøn
• modtog Shingrix-vaccine tidligere
• igangværende behandling med ethvert immunsuppressivt lægemiddel mod anden sygdom med undtagelse af prednisolon i en daglig dosis svarende max 5 mg før inklusion
• deltager eller har deltaget i det andet interventionelle kliniske studie inden for 3 måneder før inklusion
• samtidig tager medicin, som ikke er godkendt i EU

Studiedesign og metoder

• Patienter med inflammatorisk gigtsygdom i aktiv anti-gigtbehandling (se inklusionskriterier) tilbydes at deltage ved rutinebesøg i ambulatoriet
• Kontroller -patienter med kendt reumatisk sygdom, der ikke tager immunsuppressive lægemidler mod nogen sygdom med undtagelse af prednisolon i en daglig dosis svarende til max 5 mg
• Alle deltagere modtager en unik, individuel studiekode (HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003, ….) Studiekoden og al undersøgelsesdokumentation opbevares et sikkert sted på afdelingen og kun PI og underforsker (HK) har adgang til dem. I tilfælde af sikkerhedsproblemer under undersøgelsen kan PI og sub-investigator efter anmodning give alle data indsamlet om den faktiske sag til sundhedsudbydere.

Ved vaccination (besøg 1) udføres den fysiske undersøgelse af en reumatolog og data om sygdoms- og behandlingskarakteristika, anti-rheumatiske behandlinger og andre samtidige behandlinger, herunder tidligere vaccinationer og historie med skoldkopper eller HZ (undersøgelsesspørgeskema), komorbiditet (Charlson Comorbidity) Indeks (CCI), rygevaner (spørgeskema), fysisk funktion (sundhedsvurderingsspørgeskema, HAQ;), EQ5D er indsamlet.

-Patientrapporterede udfald (HAQ, EQMD) er registreret i det svenske reumatologiske register (SRQ), som er en del af en rutinemæssig behandling.

Blodprøvetagning

Blod vil blive opsamlet før vaccination, 4-6 uger efter dosis 2, derefter 3 år og 5 år (se aktivitetsplan).

• Blodprøver (6 ml blod) udtages til analyser af inflammatoriske markører (CRP, ESR, Hb, totalt leukocyttal og differentielt leukocyttal, ALT og kreatinin) udført umiddelbart på det lokale biokemiske laboratorium (1 ml). De resterende 5 ml opbevares som serumprøver ved -80C i biobanken på reumatologisk afdeling og vil blive brugt til fremtidig analyse af serologisk respons (IgG-antistoffer mod glykoprotein E). Denne analyse (ELISA) vil blive udført samtidigt på alle præ- og postvaccinationsprøver ved tre forskellige lejligheder, dvs. 4-6 uger efter den anden vaccinedosis, efter henholdsvis 3 og 5 års opfølgninger. Denne analyse vil blive udført i samarbejde med professor Tomas Bergström ved Institutionen for virologi, Sahlgrenska akademiet, Gøteborg (Sverige). GSK vil dele nogle oplysninger om anti-gE ELISA udviklet af GSK.
• Yderligere 30 ml perifert blod vil blive opsamlet maksimalt få timer før afsendelse til Institution for Virology, Sahlgrenska akademiet, Gøteborg (Sverige), hvor analyserne af vaccinespecifik T-celle-respons vil blive udført. Blodprøver opsamles i et rør indeholdende standard antikoagulanten (natriumheparin) og mærkes med identifikatoren (undersøgelseskode, dato og klokkeslæt), rystes forsigtigt ca. hver anden time og holdes i stuetemperatur (17-24 ◦C) under transporten . Prøverne behandles og analyseres så hurtigt som muligt efter ankomsten til laboratoriet ved hjælp af den standardiserede protokol. Analysen omfatter måling af antal og funktion af antigenspecifikt for CD4+ positive T-celler, der udtrykker mindst 2 aktivitetsmarkører (f.eks. TNFalpha, INF-gamma, interleukin-2 eller CD40ligand) ved hjælp af flowcytometri

Statistisk plan og dataanalyse Undersøgelsespopulationen omfatter mindst 240 personer, som har modtaget to vaccinedosis, hvis blodprøver er blevet udtaget før vaccination og den anden vaccinedosis. Af disse er 190 patienter og 50 kontroller (patienter, der ikke modtager nogen immunsuppressiv behandling). For at sikre antallet af deltagere, der opfylder disse kriterier, vil der blive rekrutteret ca. 10 % yderligere deltagere (både patienter og kontroller).

Patientgrupper vil blive yderligere stratificeret i to grupper, i henhold til enten immunsuppressiv behandling eller diagnose. Geometriske gennemsnitlige antistofniveauer, GML efter vaccination sammenlignet med GML før vaccination. Procentdelen af ​​respondere (defineret som ≥ 4 gange stigning i antistofniveauer før vaccination) antages at være henholdsvis 99,99 % og 80 % i kontrol. For at sammenligne % respondere i kontroller (n=50) og patientgruppe (n=190) med en planlagt stikprøvestørrelse vil vi have en 80 % magt til at påvise 20 % enhedsforskel med 5 % signifikans og tosidet hypotese.

Effektberegning Tosidet konfidensinterval (%) 95 Antal eksponerede immunsupprimerede patienter 190 Risiko for sygdom blandt eksponerede (%) 80 Antal ikke-eksponerede 50 Risiko for sygdom blandt ikke-eksponerede (%) 99 Risikoforhold påvist 0,81

Strøm baseret på:

Normal tilnærmelse 90,78 % Normal tilnærmelse med kontinuitetskorrektion 86,38 % Procentdel af deltagernes seropositivitet og serokonversion (efter to vaccinedoser) vil blive beregnet og sammenlignet mellem to grupper. GML før og efter vil blive sammenlignet mellem grupperne.

Derudover vil der blive udført statistisk sammenligning med patienter, der kun får én vaccinedosis ved hjælp af passende statistisk analyse (afhængigt af antallet af sådanne tilfælde).

Detaljer omkring stratificering af patienter:

• Yderligere stratificering af patienter vil blive udført i følgende grupper csDMARDs (såsom methotrexat, azathioprin, sulfasalazin), bDMARDs (såsom anti-TNF, anti-IL6r, anti-CD20, abatacept) og tsDMARD (JAK-hæmmere). Vaccinerespons i hver af disse 3 grupper kan sammenlignes med kontroller
• Logistisk regressionsanalyse justeret for baseline sygdom og behandlingskarakteristika, herunder brug af oral prednisolon, vil blive udført for at studere virkningen af ​​på vaccineresponset.

Betydning Resultater fra dette projekt vil blive brugt til at understøtte anbefalinger om vaccination mod HZ hos immunsupprimerede patienter, der vides at have en øget risiko for HZ og dets komplikationer.