Rokotus herpes zosteria vastaan ​​tulehduksellisissa reumaattisissa sairauksissa (HZ-REUMA)

Potilaat, joilla on tulehduksellinen reumaattinen sairaus (IRD), kuten nivelreuma (RA), SLE, spondylartropatiat, systeeminen vaskuliitti tai systeeminen skleroosi (granulomatoosi polyangiittiin, GPA; eosinofiilinen granulomatoosi polyangiittiin, EGPA, jättiläissoluarteriitti, GCA), systeeminen skleroosi tulehduksellinen systeeminen sairaus) on lisääntynyt sairastuvuus ja kuolleisuus infektiot. Näihin infektioihin kuuluvat lukuisat rokotteilla ehkäistävissä olevat sairaudet, kuten herpes zoster (HZ). Rokotus on kustannustehokas tapa ehkäistä tartuntaa. Useat tutkimukset ovat kuitenkin raportoineet heikentyneen vasteen yleisiin rokotuksiin immunosuppressiivisilla potilailla, joilla on IRD. Taustalla olevia mekanismeja ei täysin tunneta. Center for Disease Control (CDC) immunisaatiokäytäntöjen neuvoa-antava komitea (ACIP) sekä European League Against Rheumatism (EULAR) ja Ruotsin viranomaiset (Ruotsin kansanterveysvirasto) suosittelevat HZ-rokotusta riskiryhmille. Suurin osa IRD-potilaista hoidetaan tehokkailla immunosuppressiivisilla lääkkeillä ja kuuluu siten HZ-rokotteen kohderyhmään. Tietoa HZ-vastaisen ei-elävän alayksikkörokotteen (Shingrix) immunogeenisuudesta ja siedettävyydestä immunosuppressiopotilailla, joilla on IRD, on rajoitetusti. Tämän tutkimusprojektin yleisenä tavoitteena on tutkia vasta-aine- ja T-soluvastetta ja kahden annoksen HZ-alayksikkörokotteen (Shingrix) siedettävyyttä immunosuppressoituneilla potilailla, joilla on IRD, verrattuna IRD-potilaisiin, joilla ei ole aktiivista immunosuppressiivista hoitoa (poikkeuksena prednisoloni suun kautta maksimipäivinä). 5 mg:n annos).

Hypoteesi Immunologinen häiriö osana reumatautia yhdessä erilaisten immunomoduloivien hoitojen kanssa voi heikentää vasta-aine- ja T-solurokotevastetta, mutta rokotuksen odotetaan silti synnyttävän "tyydyttävän immuunivasteen".

Päätavoite (tulos)

Opiskelemaan:

1. Nykyaikaisten anti-inflammatoristen hoitojen vaikutus, mukaan lukien synteettiset sairautta modifioivat reumalääkkeet (DMARD) kuten metotreksaatti ja erilaiset biologiset hoidot (anti-TNF, anti-IL6r, anti-IL12/23/17, anti-CD20, JAK-inhibiittorit, anti-TNF BlyS, anti-INF tai kohdistetut DMARDit (JAK-inhibiittorit) vasta-ainevasteeseen, joka saa aikaan kahden annoksen alayksikkörokote herpes zosteria (HZ) vastaan ​​annettuna 1-2 kuukauden välein potilaille, joilla on IRD Toissijaiset tavoitteet (tulokset)
2. Antigeenispesifisten CD4 2+ -T-solujen määrä ja esiintymistiheys, jotka ilmentävät ≥2 tai useampia aktivaatiomarkkereita
3. Pitkäaikainen immunogeenisyys (mitattu anti-gE-vasta-aineiden GML-arvoina ja antigeenispesifisten CD4 2+ -T-solujen määrä ja esiintymistiheys, jotka ilmentävät vähintään 2 aktivaatiomarkkeria 3 ja 5 vuotta kahdella Shingrix-rokoteannoksella rokotuksen jälkeen
4. rokotteen siedettävyys, mukaan lukien vaikutukset olemassa olevaan reumasairauteen (lisääntynyt aktiivisuus/leimaus/mahdollinen yhteys uusien mahdollisten immuunivälitteisten sairauksien (pIMD) puhkeamiseen tai herpes zoster -tapaukseen tutkimusjakson aikana, katso oheinen algoritmi.
5. jos herpes zoster -rokotus suojaa infektioilta potilailla, joilla on tulehduksellinen reumaattinen sairaus

Turvallisuusarvioinnit ja turvallisuusraportointi - Rokotuksen yhteydessä (käynnit 1 ja 2), kun ensimmäinen ja toinen rokoteannos annetaan, jokainen osallistuja saa suun kautta tietoa yleisistä haittatapahtumista (AE), haittavaikutuksista (ADR) ja vakavista haittatapahtumista (SAE) ). AE/ADR:t arvioidaan ja raportoidaan GSK:n maailmanlaajuisen turvallisuusasiakirjan avulla.

Turvallisuusraportointilaitos/tutkija on yksin vastuussa kaikkien haittatapahtumien ja vakavien haittatapahtumien raportoimisesta sääntelyviranomaisille, tutkijoille, IRB:ille tai IEC:ille ja soveltuvin osin GSK:lle tutkimuksen suorittavan Ruotsin kansallisten säännösten mukaisesti.

Tapahtuman vakavuus

1. (lievä) = AE, jonka osallistuja sietää helposti ja joka aiheuttaa vain vähän epämukavuutta eikä häiritse jokapäiväistä toimintaa.
2. (kohtalainen) = AE, joka on riittävän epämukava häiritsemään normaalia jokapäiväistä toimintaa.
3. (vakava) = AE, joka estää normaalin päivittäisen toiminnan. Tällainen AE esimerkiksi estäisi töissä/koulussa käymisen ja saisi osallistujan hakeutumaan lääkärin hoitoon.

AE- ja SAE-tapausten kerääminen ja raportointi Tutkimuspotilaita neuvotaan ottamaan yhteyttä tutkimushenkilökuntaan, jos ilmenee vakavia tai odottamattomia haittavaikutuksia. Ilmoitetut AE:t kirjataan yksityiskohtaisesti AE-tapausraporttilomakkeeseen. Haittatapahtumat tunnistetaan potilaiden kanssa tutkimuskäyntien aikana. Kaikista haittatapahtumista keskustellaan PI:n kanssa ja niitä tarkastellaan sen määrittämiseksi, onko protokollan muutos tarpeen.

Kaikki haittatapahtumat ja vakavat haittatapahtumat tulee kirjata haittatapahtumalokiin, vakavien haittatapahtumien lokiin ja tiedonhallintajärjestelmään 24 tunnin kuluessa.

Kuolemaan johtavat ja hengenvaaralliset SAE-tapahtumat 24 tunnin kuluessa siitä, kun tutkija on havainnut tai tietoinen tapahtumasta.

Kaikki muut vakavat (ei kuolemaan johtaneet/ei hengenvaaralliset) tapahtumat 4 kalenteripäivän kuluessa siitä, kun tutkija on havainnut tai tietoinen tapahtumasta.

Kaikki raskaustapahtumat 4 kalenteripäivän sisällä siitä, kun tutkija on saanut tiedon tapahtumasta. Kaikki pIMDS-tapahtumat tai pIMDS-tapahtumien paheneminen 7 kalenteripäivän kuluessa siitä, kun tutkija on havainnut tai tietoinen tapahtumasta.

Lisäksi jokaiselle osallistujalle toimitetaan kirjallinen kyselylomake rokotuksen mahdollisista vaikutuksista (AE, ADR tai SAE), jossa on ohjeet niiden kirjaamiseen sekä puhelinnumero tutkimushoitajalle vakavampien sivuvaikutusten tai ensiapupoliklinikalle ( hengenvaaralliset vaikutukset). Jos HZ-infektio aktivoituu uudelleen, kaikkia osallistujia rohkaistaan ​​ottamaan yhteyttä tutkimushoitajaan lisäkäynnille VZV PCR:n tai serologisen vasteen ja virusten vastaisen hoidon saamiseksi algoritmin mukaisesti.

PI raportoi AE/SAE:stä viranomaisille, IRB:ille/IEC:ille tarvittaessa. AE luokitellaan lieviksi, keskivaikeiksi, vakaviksi ja hengenvaarallisiksi. Kaikki SAE- ja pIMD:t raportoidaan GSK:lle 24 tunnin kuluessa GSK:n turvallisuuspostilaatikkoon: ogm28723@gsk.com.

Kaikki haittavaikutukset, jotka ovat sekä vakavia että odottamattomia, kuuluvat PI:n nopeaan raportointiin. Kaikista vakavista vaikutuksista ilmoitetaan viranomaisille tarpeen mukaan eli vaikutukset viimeistään 15 kalenteripäivän kuluttua ensimmäisestä tiedosta (vakavat) ja mahdollisimman pian, mutta viimeistään 7 kalenteripäivän kuluttua ensimmäisestä tiedosta (kuolettavat/henkeä uhkaavat haittavaikutukset/odottamattomat vaikutukset) . GSK AE -tapausraporttilomaketta käytetään ARD:n ja SAE:n ilmoittamiseen.

Muita turvallisuuden päätepisteitä: reumatologin/PI/apututkijan havaitsema olemassa olevan reumasairauden paheneminen tai muiden autoimmuunisairauksien puhkeaminen (katso luettelo) vaatii PI:n arvioinnin, ja se raportoidaan, kirjataan yksityiskohtaisesti ja seurasi kunnes ratkesi.

Sisällön kriteerit:

• ikä ≥18 vuotta
• on diagnosoinut tulehduksellisen reumasairauden
• on säännöllisesti seurannassa Skånen yliopistollisen sairaalan Lundin/Malmön reumatologian osastolla
• saa aktiivista hoitoa sairautta modifioivilla reumalääkkeillä (DMARD), kuten tavanomaisilla synteettisillä (cs), biologisilla (b) tai kohdistetuilla synteettisillä (t) DMARD-lääkkeillä [tutkimuksessa mukana olevat potilaat] tai ei saa aktiivista hoitoa s/b/t DMARD-lääkkeillä, paitsi päivittäin prednisoloniannos enintään 5 mg [tutkimuksen kontrollit]
• turvallinen ehkäisymenetelmä naisille ennen vaihdevuosia
• pystyy allekirjoittamaan suostumuksen

Poissulkemiskriteerit:

• ikä <18 vuotta
• raskaus (hedelmällisessä iässä olevien naisten, WOCBP:n tulee ilmoittaa käyttävänsä turvallista ehkäisymenetelmää)
• allergia/yliherkkyys jollekin rokotteen komponentille
• akuutti sairaus ja/tai kuume rokotushetkellä. Kuume määritellään lämpötilaksi ≥ 37,5 °C suun kautta annettuna. (Suositeltu reitti lämpötilan kirjaamiseen tässä tutkimuksessa on suun kautta). Tutkijan harkinnan mukaan tutkimushenkilöt, joilla on lievä sairaus (kuten lievä ripuli, lievä ylempien hengitysteiden tulehdus) ilman kuumetta, voidaan ottaa mukaan.
• saanut aiemmin Shingrix-rokotteen
• jatkuva hoito millä tahansa immunosuppressiivisella lääkkeellä muihin sairauksiin lukuun ottamatta prednisolonia vuorokausiannoksella, joka vastaa enintään 5 mg ennen sisällyttämistä
• osallistuu tai on osallistunut toiseen interventiotutkimukseen 3 kuukauden sisällä ennen sisällyttämistä
• käyttää samanaikaisesti lääkitystä, jota ei ole hyväksytty EU:ssa

Tutkimuksen suunnittelu ja menetelmät

• Potilaille, joilla on tulehduksellinen reumaattinen sairaus, jotka saavat aktiivista antireumaattista hoitoa (katso mukaanottokriteerit), tarjotaan osallistumista rutiinikäyntiin poliklinikalla
• Kontrollit - potilaat, joilla on tunnettu reumasairaus, jotka eivät käytä immunosuppressiivisia lääkkeitä mihinkään sairauteen lukuun ottamatta prednisolonia vuorokausiannoksena, joka vastaa enintään 5 mg
• Kaikki osallistujat saavat yksilöllisen, yksilöllisen opintokoodin (HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003, ….) Tutkimuskoodi ja kaikki tutkimusasiakirjat säilytetään turvallisessa paikassa osastolla ja vain PI:llä ja osatutkijalla (HK) on pääsy niihin. Jos tutkimuksen aikana ilmenee turvallisuusongelmia, PI ja osatutkija voivat pyynnöstä toimittaa kaikki varsinaisesta tapauksesta kerätyt tiedot terveydenhuollon tarjoajille.

Rokotuksen yhteydessä (käynti 1) reumatologi suorittaa fyysisen tutkimuksen ja tiedot sairauden ja hoidon ominaisuuksista, reumalääkkeistä ja muista samanaikaisista hoidoista, mukaan lukien aikaisemmat rokotukset ja aiemmat vesirokko- tai HZ-sairaudet (tutkimuskyselylomake), rinnakkaissairauksista (Charlson Comorbidity). Indeksi (CCI), tupakointitottumukset (kyselylomake), fyysinen toiminta (terveysarviointikysely, HAQ;), EQ5D kerätään.

-Potilaiden raportoidut tulokset (HAQ, EQMD) on rekisteröity Ruotsin reumatologian rekisteriin (SRQ), joka on osa rutiinihoitoa.

Verinäytteenotto

Veri otetaan ennen rokotusta, 4-6 viikkoa 2. annoksen jälkeen, sen jälkeen 3 vuoden ja 5 vuoden kuluttua (katso toimintojen aikataulu).

• Verinäytteitä (6 ml verta) kerätään välittömästi paikallisessa biokemiallisessa laboratoriossa (1 ml) suoritettaviin tulehdusmerkkiaineanalyyseihin (CRP, ESR, Hb, leukosyyttien kokonaismäärä ja leukosyyttien erotus, ALT ja kreatiniini). Loput 5 ml säilytetään seeruminäytteinä -80 C:ssa reumatologian osaston biopankissa ja niitä käytetään myöhempään serologisen vasteen (IgG-vasta-aineet glykoproteiini E:tä vastaan) analysointiin. Tämä analyysi (ELISA) suoritetaan samanaikaisesti kaikille rokotusta edeltäville ja jälkeisille näytteille kolmessa eri yhteydessä, eli 4-6 viikkoa toisen rokoteannoksen jälkeen, 3 ja 5 vuoden seurannan jälkeen. Tämä analyysi tehdään yhteistyössä professori Tomas Bergströmin kanssa Institution for Virologysta, Sahlgrenska-akatemiasta, Göteborgista (Ruotsi). GSK jakaa tietoja GSK:n kehittämästä anti-gE ELISAsta.
• Ylimääräinen 30 ml ääreisverta kerätään enintään muutama tunti ennen toimitusta virologian laitokseen, Sahlgrenska academy, Göteborg (Ruotsi), jossa suoritetaan rokotespesifisten T-solujen vasteen analyysit. Verinäytteet kerätään putkeen, joka sisältää tavanomaista antikoagulanttia (natriumhepariinia) ja merkitään tunnisteella (tutkimuskoodi, päivämäärä ja kellonaika), keinutetaan kevyesti noin 2 tunnin välein ja pidetään huoneenlämmössä (17-24 ◦C) kuljetuksen aikana. . Näytteet käsitellään ja analysoidaan mahdollisimman pian laboratorioon saapumisen jälkeen standardoitua protokollaa käyttäen. Analyysi sisältää vähintään 2 aktiivisuusmarkkeria (esim. TNFalpha, INF-gamma, interleukiini-2 tai CD40ligandi) ilmentävien CD4+-positiivisten T-solujen spesifisten antigeenien määrän ja toiminnan mittaamisen virtaussytometriaa käyttäen.

Tilastosuunnitelma ja data-analyysi Tutkimuspopulaatio käsittää vähintään 240 henkilöä, jotka ovat saaneet kaksi rokoteannosta ja joiden verinäytteet on otettu ennen rokotusta ja toista rokoteannosta. Näistä 190 on potilaita ja 50 kontrolleja (potilaat, jotka eivät saa immunosuppressiivista hoitoa). Nämä kriteerit täyttävien osallistujien lukumäärän varmistamiseksi rekrytoidaan noin 10 % lisää osallistujia (sekä potilaita että verrokkeja).

Potilasryhmät jaetaan edelleen kahteen ryhmään joko immunosuppressiivisen hoidon tai diagnoosin mukaan. Vasta-ainetasojen geometrinen keskiarvo, GML rokotuksen jälkeen verrattuna rokotusta edeltävään GML:ään. Reagoineiden prosenttiosuuden (määritelty ≥ 4-kertaiseksi vasta-ainetasojen nousuksi ennen rokotusta) oletetaan olevan 99,99 % ja 80 % kontrollissa. Vertaaksemme vastausprosenttia kontrolleissa (n=50) ja potilasryhmässä (n=190) suunniteltuun otoskokoon, meillä on 80 %:n kyky havaita 20 %:n yksikköero 5 %:n merkityksellä ja kaksipuolinen hypoteesi.

Tehon laskeminen Kaksipuolinen luottamusväli (%) 95 Altistuneiden immunosuppressoituneiden potilaiden lukumäärä 190 Sairautumisen riski altistuneiden joukossa (%) 80 Altistumattomien lukumäärä 50 Altistumisen riski (%) 99 Riskisuhde havaittu 0,81

Teho perustuu:

Normaali likimäärä 90,78 % Normaali likiarvo jatkuvuuskorjauksella 86,38 % Osallistujien seropositiivisuuden ja serokonversion prosenttiosuus (kahden rokoteannoksen jälkeen) lasketaan ja sitä verrataan kahden ryhmän välillä. GML ennen ja jälkeen verrataan ryhmien välillä.

Lisäksi tilastollinen vertailu suoritetaan potilaiden kanssa, jotka saavat vain yhden rokoteannoksen, käyttäen asianmukaista tilastollista analyysiä (tällaisten tapausten lukumäärästä riippuen).

Potilaiden kerrostumista koskevat tiedot:

• Potilaat jaetaan edelleen seuraaviin ryhmiin: csDMARDit (kuten metotreksaatti, atsatiopriini, sulfasalatsiini), bDMARDit (kuten anti-TNF, anti-IL6r, anti-CD20, abatasepti) ja tsDMARD (JAK-estäjät). Rokotevastetta kussakin näistä kolmesta ryhmästä voidaan verrata kontrolleihin
• Logistinen regressioanalyysi, joka on mukautettu perussairauteen ja hoidon ominaisuuksiin, mukaan lukien oraalisen prednisolonin käyttö, suoritetaan tutkimaan rokotevasteen vaikutusta.

Merkitys Tämän projektin tuloksia käytetään tukemaan suosituksia HZ-rokotuksista potilailla, joilla on immunosuppressio, joilla tiedetään olevan lisääntynyt HZ:n ja sen komplikaatioiden riski.