La vaccinazione contro l'Herpes Zoster nelle malattie reumatiche infiammatorie (HZ-REUMA)

Pazienti con malattie reumatiche infiammatorie (IRD) come artrite reumatoide (RA), LES, spondilartropatie, vasculite sistemica o sclerosi sistemica (granulomatosi con poliangite, GPA; granulomatosi eosinofila con poliangite, EGPA, arterite a cellule giganti, GCA), sclerosi sistemica o altre malattia infiammatoria sistemica) hanno un aumento della morbilità e della mortalità nelle infezioni. Queste infezioni includono numerose malattie prevenibili con il vaccino come l’herpes zoster (HZ). La vaccinazione è una misura economicamente vantaggiosa per prevenire un’infezione. Tuttavia, diversi studi hanno riportato una risposta ridotta alle vaccinazioni comuni tra i pazienti immunosoppressori con IRD. I meccanismi sottostanti non sono del tutto noti. Il Comitato consultivo per la pratica di immunizzazione (ACIP) del Centro per il controllo delle malattie (CDC), la Lega europea contro i reumatismi (EULAR) e le autorità svedesi (Agenzia per la sanità pubblica svedese) raccomandano la vaccinazione contro l’HZ ai gruppi a rischio. La maggior parte dei pazienti con IRD sono trattati con potenti farmaci immunosoppressori e quindi appartengono al gruppo target del vaccino HZ. I dati sull’immunogenicità e sulla tollerabilità di un vaccino non vivo a subunità contro l’HZ (Shingrix) tra i pazienti immunodepressi con IRD sono limitati. Lo scopo generale di questo progetto di ricerca è studiare la risposta degli anticorpi e delle cellule T e la tollerabilità di due dosi di vaccino a subunità HZ (Shingrix) in pazienti immunodepressi con IRD rispetto a pazienti con IRD senza trattamento immunosoppressivo attivo (ad eccezione del prednisolone per via orale in una dose massima giornaliera dose di 5 mg).

Ipotesi Il disturbo immunologico come parte della malattia reumatica in combinazione con diversi trattamenti immunomodulanti può compromettere la risposta vaccinale degli anticorpi e delle cellule T, ma si prevede comunque che la vaccinazione generi una "risposta immunitaria soddisfacente".

Obiettivo principale (risultato)

Per studiare:

1. L’impatto dei moderni trattamenti antinfiammatori compresi i farmaci antireumatici modificanti la malattia sintetica (DMARD) come il metotrexato e diversi trattamenti biologici (anti-TNF, anti IL6r, anti IL12/23/17, anti CD20, inibitori JAK, anti- BlyS, anti-INF o DMARD mirati (inibitori JAK) sulla risposta anticorpale indotta da due dosi di vaccino a subunità contro l'herpes zoster (HZ) somministrati a 1-2 mesi di distanza in pazienti con IRD Obiettivi secondari (risultati)
2. Il numero e la frequenza delle cellule T CD4 2+ antigene specifiche che esprimono ≥2 o più marcatori di attivazione
3. Immunogenicità a lungo termine (misurata come GML di anticorpi anti-gE e numero e frequenza di cellule T CD4 2+ antigene-specifiche che esprimono ≥2 o più marcatori di attivazione 3 e 5 anni dopo la vaccinazione con due dosi di vaccino Shingrix
4. la tollerabilità del vaccino compreso l'impatto sulla malattia reumatica esistente (aumento di attività/riacutizzazione/possibile associazione con l'insorgenza di nuove potenziali malattie immuno-mediate (pIMD) o caso di herpes zoster durante il periodo di studio, vedere l'algoritmo allegato.
5. se la vaccinazione contro l’herpes zoster protegge dalle infezioni nei pazienti con malattie reumatiche infiammatorie

Valutazioni e segnalazioni di sicurezza -Al momento della vaccinazione (visita 1 e 2), quando vengono somministrate la prima e la seconda dose di vaccino, ciascun partecipante riceverà informazioni orali sugli eventi avversi comuni (AE), sulle reazioni avverse ai farmaci (ADR) e sugli eventi avversi gravi (SAE) ). Gli eventi avversi/ADR saranno valutati e segnalati utilizzando il documento di sicurezza globale GSK.

L'istituto di segnalazione sulla sicurezza/lo sperimentatore è l'unico responsabile della segnalazione di tutti gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi alle autorità di regolamentazione, agli investigatori, agli IRB o agli IEC e a GSK, a seconda dei casi, in conformità con le normative nazionali in Svezia dove si sta conducendo lo studio.

Gravità dell'evento

1. (lieve)= Un evento avverso facilmente tollerato dal partecipante, che causa un disagio minimo e non interferisce con le attività quotidiane.
2. (moderato) = Un evento avverso sufficientemente fastidioso da interferire con le normali attività quotidiane.
3. (grave)= Un evento avverso che impedisce le normali attività quotidiane. Un simile evento avverso, ad esempio, impedirebbe la frequenza al lavoro/a scuola e indurrebbe il partecipante a consultare un medico.

Raccolta e segnalazione di EA e SAE I pazienti dello studio verranno istruiti a contattare il personale dello studio se si verifica un evento avverso grave o inaspettato. Gli eventi avversi segnalati verranno registrati in dettaglio in un modulo di segnalazione dei casi di eventi avversi. Gli eventi avversi verranno identificati con i pazienti durante le visite di studio. Eventuali eventi avversi saranno discussi con il PI e saranno esaminati per determinare se è necessaria una modifica al protocollo.

Tutti gli eventi avversi e gli eventi avversi gravi devono essere registrati nel registro degli eventi avversi, nel registro degli eventi avversi gravi e nel sistema di gestione dei dati, entro 24 ore.

SAE mortali e potenzialmente letali entro 24 ore dall'osservazione o dalla consapevolezza dell'evento da parte dell'investigatore.

Tutti gli altri eventi gravi (non fatali/non pericolosi per la vita) entro 4 giorni di calendario dall'osservazione o dalla consapevolezza dell'evento da parte dello sperimentatore.

Tutti gli eventi di gravidanza entro 4 giorni di calendario dalla conoscenza dell'evento da parte dello sperimentatore. Tutti gli eventi pIMDS o esacerbazione di pIMDS entro 7 giorni di calendario dall'osservazione o dalla consapevolezza dell'evento da parte dello sperimentatore.

Inoltre, a ciascun partecipante viene fornito un questionario scritto sui possibili effetti della vaccinazione (AE, ADR o SAE) con le istruzioni su come registrarli e un numero di telefono dell'infermiere ricercatore in caso di effetti collaterali più gravi o di pronto soccorso ( effetti potenzialmente letali). In caso di riattivazione dell'infezione da HZ tutti i partecipanti sono incoraggiati a contattare l'infermiera ricercatrice per una visita extra per la PCR VZV o la risposta sierologica e il trattamento antivirale secondo l'algoritmo.

Il PI segnalerà gli AE/SAE alle autorità, agli IRB/IEC, a seconda dei casi. Gli eventi avversi saranno classificati come lievi, moderati, gravi e pericolosi per la vita. Tutti i SAE e i pIMD verranno segnalati a GSK entro 24 ore alla casella di posta GSK Safety: ogm28723@gsk.com.

Tutte le ADR gravi e inattese sono soggette a segnalazione accelerata da parte del PI. Tutti gli effetti gravi saranno segnalati alle autorità come richiesto, vale a dire gli effetti entro e non oltre 15 giorni di calendario dalla prima conoscenza (gravi) e il più presto possibile ma non oltre 7 giorni di calendario dalla prima conoscenza (effetti avversi/imprevisti letali/pericolosi per la vita) . Il modulo di segnalazione dei casi AE GSK verrà utilizzato per segnalare ARD e SAE.

Ulteriori endpoint di sicurezza: una riacutizzazione di una malattia reumatica preesistente a cui ha accesso il reumatologo/ PI/sub-ricercatori, o l'insorgenza di altre condizioni autoimmuni (vedi elenco) richiede la valutazione da parte del PI e sarà segnalata, registrata in dettaglio e seguito fino alla risoluzione.

Criteri di inclusione:

• età ≥18 anni
• ha diagnosticato una malattia reumatica infiammatoria
• ha un follow-up regolare presso il Dipartimento di reumatologia, Ospedale universitario di Skåne Lund/Malmö
• riceve un trattamento attivo con farmaci antireumatici modificanti la malattia (DMARD) come DMARD sintetici convenzionali (cs), biologici (b) o sintetici mirati (t) [pazienti nello studio] o nessun trattamento attivo con DMARD s/b/t ad eccezione dei DMARD giornalieri dose di prednisolone di massimo 5 mg [controlli nello studio]
• un metodo preventivo sicuro per le donne prima della menopausa
• è in grado di firmare un consenso

Criteri di esclusione:

• età <18 anni
• gravidanza (le donne in età fertile, le WOCBP devono dichiarare l'utilizzo di un metodo contraccettivo sicuro)
• allergia/intollerabilità a qualsiasi componente del vaccino
• malattia acuta e/o febbre al momento della vaccinazione. La febbre è definita come una temperatura ≥ 37,5°C per via orale. (La via preferita per la registrazione della temperatura in questo studio sarà orale). I soggetti con una malattia minore (come lieve diarrea, lieve infezione delle vie respiratorie superiori) senza febbre possono essere arruolati a discrezione dello sperimentatore.
• ricevuto in precedenza il vaccino Shingrix
• trattamento in corso con qualsiasi farmaco immunosoppressore per altre malattie ad eccezione del prednisolone in una dose giornaliera corrispondente a un massimo di 5 mg prima dell'inclusione
• partecipa o ha partecipato all'altro studio clinico interventistico entro 3 mesi prima dell'inclusione
• assumere contemporaneamente farmaci non approvati nell'UE

Progettazione e metodi dello studio

• Ai pazienti con malattia reumatica infiammatoria in trattamento antireumatico attivo (vedi criteri di inclusione) viene offerta la possibilità di partecipare a visite di routine presso l'ambulatorio
• Controlli: pazienti con malattia reumatica nota che non assumono farmaci immunosoppressori per nessuna malattia ad eccezione del prednisolone in una dose giornaliera corrispondente a un massimo di 5 mg
• Tutti i partecipanti ricevono un codice di studio individuale e univoco (HZ-REUMA001, HZ-REUMA002, HZ-REUMA003, ….) Il codice dello studio e tutta la documentazione dello studio sono archiviati in un luogo sicuro presso il dipartimento e solo il PI e il sub-investigatore (HK) hanno accesso ad essi. In caso di problemi di sicurezza durante lo studio, il PI e il sub-investigatore possono, su richiesta, fornire tutti i dati raccolti sul caso reale agli operatori sanitari.

Alla vaccinazione (visita 1) viene effettuato un esame fisico da un reumatologo e vengono forniti dati sulla malattia e sulle caratteristiche del trattamento, trattamenti antireumatici e altri trattamenti concomitanti, comprese vaccinazioni precedenti e storia di varicella o HZ (questionario dello studio), comorbilità (Charlson Comorbidity Vengono raccolti l'indice (CCI), l'abitudine al fumo (questionario), la funzione fisica (questionario di valutazione della salute, HAQ;), EQ5D.

-I risultati riportati dai pazienti (HAQ, EQMD) sono registrati nel registro reumatologico svedese (SRQ) che fa parte di una cura di routine.

Prelievo di sangue

Il sangue verrà raccolto prima della vaccinazione, 4-6 settimane dopo la dose 2, successivamente 3 anni e 5 anni (vedere programma delle attività).

• Vengono raccolti campioni di sangue (6 ml di sangue) per le analisi dei marcatori infiammatori (CRP, VES, Hb, conta leucocitaria totale e conta leucocitaria differenziale, ALT e creatinina) eseguite immediatamente presso il laboratorio biochimico locale (1 ml). I restanti 5 ml vengono conservati come campioni di siero a -80°C nella biobanca del reparto di reumatologia e saranno utilizzati per la futura analisi della risposta sierologica (anticorpi IgG contro la glicoproteina E). Questa analisi (ELISA) verrà eseguita simultaneamente su tutti i campioni pre e post vaccinazione in tre diverse occasioni, ovvero 4-6 settimane dopo la seconda dose di vaccino, rispettivamente dopo 3 e 5 anni di follow-up. Questa analisi sarà eseguita in collaborazione con il Professor Tomas Bergström presso l'Istituto di virologia, Accademia Sahlgrenska, Göteborg (Svezia). GSK condividerà alcune informazioni sull'ELISA anti-gE sviluppato da GSK.
• Ulteriori 30 ml di sangue periferico verranno raccolti al massimo poche ore prima della spedizione all'Istituto di virologia, Accademia Sahlgrenska, Göteborg (Svezia) dove verranno eseguite le analisi della risposta delle cellule T specifiche del vaccino. I campioni di sangue vengono raccolti in una provetta contenente l'anticoagulante standard (eparina sodica) ed etichettati con l'identificatore (codice dello studio, data e ora), agitati delicatamente circa ogni 2 ore e mantenuti a temperatura ambiente (17-24 ◦C) durante il trasporto . I campioni vengono elaborati e analizzati il ​​prima possibile dopo l'arrivo in laboratorio utilizzando il protocollo standardizzato. L'analisi comprende la misurazione del numero e della funzione dell'antigene specifico delle cellule T CD4+ positive che esprimono almeno 2 marcatori di attività (ad esempio TNFalfa, INF-gamma, interleuchina-2 o CD40ligando) mediante citometria a flusso

Piano statistico e analisi dei dati La popolazione in studio comprende almeno 240 individui che hanno ricevuto due dosi di vaccino, i cui campioni di sangue sono stati raccolti prima della vaccinazione e della seconda dose di vaccino. Di questi, 190 sono pazienti e 50 controlli (pazienti che non ricevono alcun trattamento immunosoppressivo). Al fine di garantire il numero di partecipanti che soddisfano questi criteri, verrà reclutato circa il 10% di partecipanti aggiuntivi (sia pazienti che controlli).

I gruppi di pazienti saranno ulteriormente stratificati in due gruppi, in base al trattamento immunosoppressivo o alla diagnosi. Livelli anticorpali medi geometrici, GML dopo la vaccinazione rispetto al GML pre-vaccinazione. Si presume che la percentuale di rispondenti (definita come aumento ≥ 4 volte dei livelli anticorpali pre-vaccinazione) sia rispettivamente del 99,99% e dell'80% nel controllo. Per confrontare la percentuale di rispondenti nei controlli (n=50) e nel gruppo di pazienti (n=190) con una dimensione del campione pianificata, avremo una potenza dell'80% per rilevare una differenza unitaria del 20% con una significatività del 5% e un'ipotesi a due facce.

Calcolo della potenza Intervallo di confidenza bilaterale (%) 95 Numero di pazienti immunodepressi esposti 190 Rischio di malattia tra esposti (%) 80 Numero di non esposti 50 Rischio di malattia tra non esposti (%) 99 Rapporto di rischio rilevato 0,81

Potenza basata su:

Approssimazione normale 90,78% Approssimazione normale con correzione di continuità 86,38% La percentuale di sieropositività e sieroconversione dei partecipanti (dopo due dosi di vaccino) sarà calcolata e confrontata tra due gruppi. Il GML prima e dopo verrà confrontato tra i gruppi.

Inoltre, verrà effettuato un confronto statistico con i pazienti che ricevono una sola dose di vaccino utilizzando un'analisi statistica appropriata (a seconda del numero di tali casi).

Dettagli sulla stratificazione dei pazienti:

• Un'ulteriore stratificazione dei pazienti sarà effettuata nei seguenti gruppi csDMARD (come metotrexato, azatioprina, sulfasalazina), bDMARD (come anti-TNF, anti-IL6r, anti-CD20, abatacept) e tsDMARD (inibitori JAK). La risposta al vaccino in ciascuno di questi 3 gruppi può essere paragonata ai controlli
• Verrà eseguita un'analisi di regressione logistica aggiustata per la malattia al basale e le caratteristiche del trattamento, compreso l'uso di prednisolone orale, per studiare l'impatto sulla risposta al vaccino.

Significato I risultati di questo progetto verranno utilizzati per supportare le raccomandazioni sulla vaccinazione contro l'HZ nei pazienti immunodepressi noti per essere ad aumentato rischio di HZ e delle sue complicanze.