上肢神経凍結神経融解症は通常のケアと同等であり、痙縮や運動障害によって引き起こされる肩の痛みや機能的問題に対処する上で治療的付加価値があります。 (spastiCRYO-UL)

仮説と最新技術 痙縮は、いくつかの中枢神経系疾患（脳卒中、外傷性脳損傷、脊髄損傷、多発性硬化症脳性麻痺など）に共通する臨床症状です。 厳密には、痙縮とは、上位運動ニューロン障害を有する患者に観察される、自発的活動がない場合の、一過性および強直性の筋伸張反射の興奮性の増加を指します。

グレイシーズは、痙性は痙性麻痺における病的な伸張に敏感な筋肉の過剰活動の症状の1つであり、他の2つは痙性ジストニアと筋肉の共収縮であると雄弁に説明した。 筋肉の過剰活動は、運動指令の混乱と感覚運動の剥奪による神経生理学的結果であり、短位での筋肉の可動性低下と関連して、痙性ミオパチーの原因にもなります。 それにもかかわらず、文献では専門家はこれらの概念を同じ意味で使用しており、痙縮は多くの場合、運動意志の組織の乱れとしての広範囲の臨床症状を指し、​​皮質脊髄（錐体）経路障害のすべての肯定的な兆候の同義語である包括的な用語として使用されています。コマンド、運動選択性の喪失、同時収縮を伴う筋肉の過剰活動、筋肉の共運動、異常な相乗パターン、筋緊張の増加、異常姿勢、クローヌス、深部腱の反射亢進、けいれん、けいれん性ジストニア。

痙縮は多くの場合、感覚障害と関連しています。 長期にわたる痙縮を治療せずに放置すると、筋肉の腱の短縮や不均衡、関節の硬さ、その他の筋骨格の変形、さらには痛みなど、不可逆的な解剖学的構造の変化が生じます。 例えば、脳卒中生存者（2017年：EU内に95,300万人）において、痙性麻痺とそれに伴う機能喪失、さらには認知機能の制限は、これらの人々、その介護者、親族が対処しなければならない最も劇的な結果である。 欧州連合では、主に高齢化と生存率の向上により、脳卒中を患う人の数は 2017 年から 2047 年の間に 27% 増加すると推定されています。

痙縮によって引き起こされる四肢の痙性麻痺と筋緊張亢進は、さまざまな硬い姿勢で現れ、感覚障害や運動制御の喪失に加えて、機能不全、痛み、不快感の原因となり、栄養機能の低下、皮膚病変、身体イメージの崩壊につながります。自尊心に悪影響を及ぼします。 このような場合、基本的な日常生活活動（移動、着替え、衛生的ケア）のケアを提供することさえ妨げられ、痙縮のある人の完全な社会参加が妨げられる可能性があります。

臓器レベルでのけいれんの影響を定量化することはよく知られた問題であり、けいれんとその治療効果の非機器測定については依然として論争が存在します。 さまざまな尺度が広く使用されており、検査官内および検査官間のばらつきが多様です。 複数のジョイントが関係しており、複合メトリックが必要な場合、課題はさらに大きくなります。 特定の痙縮治療の効果を評価する場合、患者と治療チームの治療目標を考慮することが適切です。 同様に、痛み、栄養変化、社会参加、自尊心、介護者の負担、セルフケア、自律性、生活の質など、治療戦略が別の側面で引き起こす可能性のある変化も考慮する必要があります。

現在、痙縮によって引き起こされる機能的および構造的問題を管理するための治療的介入がいくつかあります。 これらのオプションは通常、痙性肢の負の機能出力と正の機能出力の間でバランスのとれた結果を達成するために、連続した組み合わせプロトコルで適用されます。 治療の段階的拡大の枠組みでは、治療の可逆性を考慮する必要があります。 抑制されていない筋肉の伸張反射ループに直接的または間接的に作用し、ある程度可逆的な侵襲的処置には、次のものが含まれます。 (1) 筋肉内 BoNT-A またはアルコールとフェノールによる化学的末梢神経除神経 (化学的除神経) などの低侵襲的処置、経皮的腱切り術、および(2) 脳神経外科手術（末梢神経神経切開術や神経切除術、選択的手術など）などのより侵襲的な処置背側根茎切除術、くも膜下腔内バクロフェンポンプ移植、および神経調節。

神経整形外科手術（腱の移動、軟組織の延長、二次的な骨格変形の矯正、および関節固定術）など、他の主要な侵襲的かつ不可逆的な処置も実行される場合があります。 最後に、理学療法、石膏ギプス、装具、機能的電気刺激、神経可塑性介入、および薬物などの非侵襲的介入が存在します。

これらの治療法の選択肢のほとんどは、医療資源（人的、財政的、手術室のワークフロー、高価な薬剤、リスクへの曝露、病院での未処理）の点で高価であり、広く利用可能ではなく、病院のスタッフ不足、サプライチェーンの時代に対処する必要があります。ボトルネックと緊張したケアの提供。

治療上の意思決定の議論では、筋肉の動的過活動と受動的要素の間で、能動的および受動的可動性喪失への寄与を比較検討することが重要です。 これは診断用神経ブロック (DNB) によって実現できます。 この介入は、抑制されていない筋の伸張反射を一時的に打ち消します。したがって、ブロックが続く間、結果として生じる動きに対する抵抗は、筋-筋膜-腱ユニットおよび/または関節の受動的粘弾性特性の変化に関連しています。 したがって、診断モーター ブロックは、剛性の構造的およびレオロジー的原因を排除します。 同時に、筋肉の過活動を対象とした痙性治療介入の結果をシミュレートすることもできます。

脳卒中生存者の一般集団では、片麻痺による肩の痛みの有病率は約 22 ～ 23%、リハビリテーション環境では 54 ～ 55% であり、患者の大多数は中等度から重度の痛みを示し、生活の質の低下と相関しています。 。 脳卒中後の片麻痺肩の痛みの病因は不明なことが多いですが、肩を制御する筋肉の痙縮が重要な役割を果たしているようです。 大胸筋、大円筋、肩甲下筋は片麻痺肩痛の治療法としてBoNT-A注射の対象となります。

冷凍神経融解症（冷凍アブレーション、冷凍神経切開術、冷凍除神経とも呼ばれる）は、特定の医療機器によって発生する集中的な冷気によって引き起こされる、末梢神経の生物物理学的に制御された病変です。 -30 から -40 の間の温度の低下は、周囲の組織水分子から特定の場所の神経の周囲に氷の球を作成する凍結プローブによって引き起こされます。 この手順は超音波によって誘導され、凍結プローブは感覚刺激および/または運動刺激を行って標的神経の選択を微調整することもできます。

この技術は、末梢神経において、特定の痛みを伴う状態で長時間持続する局所麻酔を実現することが示されています。 神経に虚血を誘発することで制御された損傷を作り出し、神経周膜と神経上膜を無傷のまま残す軸索断裂（サンダーランドによれば第2度の神経損傷）を引き起こし、したがって線維性瘢痕のランダムな増殖や損傷を回避することなく修復プロセスを進めることができます。神経腫の形成。 介入による痛みの設定では、凍結神経融解療法の治療セッションは患者 1 人あたり約 30 ～ 45 分続き、外来診療所で行うことができます。

ヒトの痙縮における凍結神経融解の予備的応用例がいくつか発表されているが、治療効果と耐性、痙縮における凍結神経融解の適応症のプロフィールと患者選択基準の定義、理想的な生物物理学的パラメータ（凍結サイクルの回数、持続時間）の確立など、まだ多くの未解決の疑問が残っている。 、氷球の大きさと標的神経からの距離）、混合末梢神経（感覚神経、運動神経、栄養神経）を標的とすることへの関心、リスク曝露など、さらなる臨床研究を主張している。 インターベンションによる疼痛治療と同様、痙性における凍結神経融解療法の治療効果は未知の速度で減衰する可能性があり、処置を繰り返す必要がある場合があります。

Winstonらは、113人の患者（神経277本）の痙性治療における凍結神経融解の悪影響を分析した最近の論文で、凍結神経融解は痙性を治療する安全な方法となる可能性があると述べている。 それにもかかわらず、凍結神経分解された運動神経と感覚神経の混合神経99本のうち7本で、患者は最長3か月続く感覚異常を発症した。 これらの発見を考慮して、研究者は臨床試験プロトコルで運動神経または運動神経枝のみを使用します。

米国理学療法・リハビリテーション学会（AAPM&R）は最近、Monica Verduzco-Gutierrez医師らが執筆した痙性の評価と管理に関するコンセンサスガイダンスを発表した。 この論文は、痙縮の評価と治療における最新技術を雄弁に要約しています。 注目すべきことに、著者らは、さらなる研究が必要であることを強調しながらも、痙縮に対する潜在的に安全な治療法として冷凍神経融解法を挙げている。

我々の仮説は、超音波ガイド下末梢神経凍結神経融解法は、病理学的に抑制されていない筋ループに作用する低侵襲技術として、肩の機能制限や痙縮によって引き起こされる痛みを治療する治療プロトコルに組み込むことができ、また凍結神経融解術は、肩の機能制限という点で劣っていないというものである。治療価値があり、安全であり、この症状の標準治療 (BoNT-A 筋肉注射) と比較した場合、治療効果がより長く持続する可能性があります。リスクと利点はトレードオフです。

末梢神経の凍結神経融解法は、他の治療法と比較して、痙縮の治療にいくつかの利点をもたらします。 外科的処置である神経切開術とは異なり、超音波ガイド下凍結神経融解術は外来患者で行うことができます。 これにより、手術室の空きスペースが確保され、専門スタッフの必要性が軽減されます。

研究チームは、BoNT-A の筋肉内注射と比較して、凍結神経溶解療法のいくつかの明確な利点を特定しました。 まず、寒冷神経融解症には即効性のある治療効果があり、持続期間が長くなる傾向があります。 さらに、複雑な痙性症状に対しては、体系的で段階的なアプローチを採用できます。 これには、約 1 週間の間隔で凍結神経分解手順をシーケンスすることが含まれます。 このようなプロトコルにより、患者は 1 回の凍結神経融解治療の結果を目撃し、現実世界の状況または動作検査室でさらなる機能評価を受け、必要に応じて結果を最適化するために直後に別の治療を受けることができます。 この柔軟性は、セッション間に最低 3 か月の間隔を必要とする BoNT-A 注射とは対照的です。 そして最後に、寒冷神経融解自体は生物物理現象であり、薬物の投与を意味するものではなく、アレルギー反応や抗体形成のリスクはありません。

痙縮の治療にアルコールやフェノールを使用する神経溶解療法と比較して、凍結神経溶解療法は、筋膜、筋肉、血管などの隣接組織の破壊や壊死の誘発を引き起こさないため、明確な利点があります。 さらに、フェノールはアレルギー反応や神経腫の形成を引き起こす可能性があり、組織に損傷を与える可能性のある腐食性を示します。

すべての低侵襲手術と同様、凍結神経融解には固有のリスクと潜在的な副作用が伴います。 ただし、すべての安全プロトコルに注意深く従えば、これらのリスクは大幅に軽減されます。 クリオグロブリン血症、発作性寒冷ヘモグロビン尿症、寒冷蕁麻疹、レイノー病などの特定の症状のある患者、または開いた皮膚創傷や感染した皮膚創傷のある患者は、この治療を控える必要があります。 Winston ら 75 は、皮膚感染症、打撲傷、腫れ、感覚異常などの凍結神経融解による潜在的な合併症を強調しています。

4～6 週間持続する感覚異常は、凍結神経融解を受けた混合神経の約 7% でのみ報告されています 75。 この感覚は寒さによって引き起こされる神経障害によって生じる可能性があり、特に氷球の周囲で 0 ～ -20°C の範囲の温度にさらされた治療神経の感覚成分に影響を与えます。 その結果、混合神経で凍結神経融解を受けている患者には注意深いモニタリングが必要です。 神経因性疼痛の経口薬や、長時間作用型麻酔薬やコルチコステロイドを使用した超音波ガイド下の末梢神経ブロックなど、患者に合わせた治療が受けられるようにすべきである。

状態または疾患 脳卒中後、無酸素性または外傷性の脳損傷、肩の痛み、上肢の痙縮が原因または関連する機能上の問題。

研究主任

ルクセンブルクの主任研究者はホセ・ペレイラ医学博士、ポルトガルの主任研究者はシマオ・セラーノ医学博士です。

ルクセンブルクでは、上肢の臨床試験を含む spastiCRYO 研究プロジェクトが Rehazenter で実施されています。 spastiCRYO は、Rehazenter 臨床研究ユニットである RehaLAB 内で進行中の臨床研究プロジェクトの 1 つです。 Frederick Dierick 博士は、RehaLAB の研究活動を監督し、Céline Schreiber 博士はデータセットと分析を管理します。

ポルトガルでは、シマオ・セラーノ医師率いる研究チームがコインブラの国立リハビリテーションセンターでこの試験を実施している。 どちらの機関も公共経済部門内で運営されています。

両施設とも、看護、標準的な衛生、物流、安全プロトコルの順守を含むインフラストラクチャとスタッフの能力は、この試験のすべての介入に適しています。

資金提供 この臨床試験は参加者のケアプランに組み込まれており、spastiCRYO 研究プロジェクトの傘下にあります。

ルクセンブルクでは、このプロジェクトは保健省から資金援助を受けており、主任研究者のホセ・ペレイラ博士の4年間にフルタイム相当の0.3～0.5ドルが資金提供されている。

この治験の業界パートナーである Metrum は、Metrum Cryo Painless デバイスを寛大に貸し出し、治験期間中はスタッフのトレーニングと機器のメンテナンスを無料で提供してくれました。

研究デザイン

研究の種類 spastiCRYO 研究プロジェクトの上肢臨床試験は、多国籍介入ラン​​ダム化比較試験です。 前述したように、この研究では、超音波ガイド下の末梢胸筋外側神経および胸背神経の凍結神経融解術と上肢リハビリテーション プログラムからなる介入セッションと、大胸筋への BoNT-A 筋肉注射からなる介入セッションである標準治療との臨床有効性を比較しています。 、肩甲下筋、大円筋の筋肉に加えて、上肢の痙縮によって引き起こされる肩の痛みや機能上の問題を治療するための上肢リハビリテーション プログラム手足。

設定 この試験は、異なる国の 2 つのリハビリテーション病院 (多施設) で実施されます。ルクセンブルクの国立教育教育・適応教育センター (Rehazenter) と、ロビスコ パイス医療センター (Centro de Reabilitação Rovisco Pais) です。 ）ポルトガルで。

プライバシーの手順とデータの保管は一般データ保護規則に準拠しています。

登録 潜在的な参加者は、研究に関与する 2 つのリハビリテーション病院の医師および治療チームメンバーの日常的な臨床診療を通じて特定されます。 さらに、他の病院からの紹介により、参加希望者は臨床試験のスクリーニング評価相談に案内されます。

臨床試験に参加しないことを選択したすべての潜在的な候補者、および登録後に辞退することを決定した候補者には、それぞれの健康状態に応じた標準的なケアが提供されます。

スクリーニング評価の相談 最初の相談では、参加希望者は、家族や友人など、事前に指定した信頼できる人物と一緒に治験医師と面会します。 この信頼できる人物は訪問中ずっと立ち会い、サポートと洞察を提供します。 治験担当医師は適格基準を評価します。被験者が除外基準を満たしている場合、被験者には不適格の理由が通知され、治験への参加が終了します。

適格な参加者は、試験の仮説、デザイン（凍結神経融解療法、BoNT-A アームおよびランダム化プロセスを含む）、目的、設定、潜在的な副作用、リスクに関する詳細情報を受け取ります。 彼らは、望むときはいつでも裁判から撤退する自由があると安心しました。 さらに、参加、辞退、または中退の決定は、標準治療や治療にいかなる形でも影響を与えません。 プライバシーやデータ保護対策についても解説します。

また、6か月の治験中に、どちらの介入にも反応しない参加者は治験から撤退する可能性があり、代替治療プロトコルが提供されることも伝えられる。 これには、介入の変更や他の治療オプションの導入が含まれる場合があります。

このセッション中に、医師は対象となる参加者から人口統計データと臨床データを収集します。 次に、インフォームドコンセントフォームが表示されます。 この後、参加者とその指定された信頼できる個人の両方に反省期間が与えられ、試験の概要が書面で提示されます。 必要に応じて、さらなる質問に対処するために医師とのフォローアップ相談を手配することもできます。 インフォームドコンセントを読み、理解し、署名した後でのみ、参加者は治験のベースライン評価に進むことができます。

エンドポイントと結果の測定

この臨床試験が確認することを目的とした主要評価項目は次のとおりです。

1. 肩の外旋受動可動域の改善 確認すべき副次評価項目は次のとおりです。
2. の変化

私。外転における肩の受動的/能動的可動域 ii． 肩の内旋筋と内転筋の筋緊張。 iii. 痛み（侵害受容性および神経障害性） ｉｖ． 把握/把握/グリップ v. 生活の質 c. 低温神経分解した神経／対応する筋肉の筋電図的変化 ｄ． 研究された介入による個々の参加者の目標の達成度 ｅ．介入手順の安全性

サンプルサイズ。 私たちの研究に必要なサンプルサイズ (n) を決定するために、研究チームは Tan et Jia による 2021 年の論文のデータに基づいてアプリオリな推定を実施しました。これは私たちの研究と密接に一致しています。 データは介入後 4 週間のグループ間の平均差であり、主要エンドポイントの平均差が -14.56°、対応する 95% 信頼区間 (CI) が 6.70° ～ 21.41°であることを示しました。ゴニオメトリーで測定した肩の外旋受動的可動域の改善。

標準偏差 (SD) を計算するために、研究者はコクラン Web サイト (https://training.cochrane.org/resource/revman-calculator) で提供されている RevMan ツールを使用して信頼区間から標準偏差を抽出しました。 SD は 10,857° でした。

次に研究者らは、Sampsize Web ツール (https://app.sampsize.org.uk/) を使用して、非劣性並行試験の​​サンプル サイズを計算しました。 非劣性マージン 5°、検出力 0.90、有意水準 0.05、および配分比 1 が考慮されました。 この計算により、必要なサンプル サイズは 1 グループあたり 23 人の参加者となりました。

ベースライン評価 すべての参加者は、介入セッションの 1 ～ 2 週間前のベースラインで、それぞれの結果尺度を使用して、上記の番号が付いたエンドポイントについて評価されます。

治療群 介入セッション中、凍結神経融解治療群の参加者は超音波ガイド下末梢神経凍結神経融解術を受け、対照群の参加者は超音波ガイド下で BoNT-A の筋肉内注射を受けます。

これらの手順は以下で詳しく説明されており、超音波ガイド下凍結神経溶解療法および BoNT-A 筋肉内注射の専門トレーニングを受けた医師によって行われます。 具体的には、ルクセンブルクのレハゼンテルでは、これらの処置はホセ・ペレイラ医師とフレデリック・シャントレーヌ医師が担当し、ポルトガルではシマオ・セラーノ医師とジョアン・コンスタンティーノ医師が責任を持って実施します。 使用される超音波装置は、General Electric の E10 です。

凍結神経融解症 凍結神経融解療法の介入は、訓練を受けた経験豊富な医師によって行われます。 このグループでは、外側胸神経と胸背神経に対する超音波誘導による凍結神経融解術が介入されます。 必要に応じて、外側胸筋神経の異なる枝によって神経支配されている大胸筋の 3 つの部分 (鎖骨、胸骨、肋骨) がターゲットになる可能性があります。

使用されている凍結神経分解装置は、ポーランドに本拠を置くメーカーMetrum社製の「Cryo-S Painless」です。 凍結プローブの口径は 1.3 mm です。 これらのデバイスは、欧州連合内の冷凍鎮痛に関する医療認証 (CE) を取得しています。

技術ファイルと認証ファイルはルクセンブルクの規制当局に提供されます。

(https://www.metrum.com.pl/produkty/cryo-s-painless-2/?lang=en)。 副作用の発生を防ぐために、いくつかの予防措置が講じられています。 混合した感覚神経と運動神経を標的にすると、望ましくないしびれや感覚異常を引き起こす可能性があるため、運動枝または純粋な運動神経が標的となります。

手順は次の手順で説明します。

注射部位の周囲の皮膚領域は、以前の参加者のアレルギー反応の可能性に従って選択された適切な無菌溶液で準備されます。 皮膚、皮下組織および筋肉面は、少量の 1% リドカイン (最大総用量 2mg/kg) で麻酔されます。

凍結プローブは滅菌されており、参加者に使用する前に、介入医師によって氷球形成の 1 サイクルでテストされます。 アイスボールとプローブに予期せぬ誤動作がないかチェックされます。

14 ゲージの血管カテーテルが麻酔をかけた皮膚に挿入されます。 次に、凍結プローブが血管カテーテルに通されます。 これにより、最終的な寒さによって引き起こされる損傷から皮膚組織を保護することができます。

高分解能プローブを使用した超音波ガイドが必須です。 これにより、手術のライブ視覚化が可能になり、神経とその音響解剖学的構造を特定し、血管としての高貴な構造を回避し、手術を妨げる根本的な構造的病理をスクリーニングすることができます。

寒冷神経融解のサイクルの前に、筋肉と感覚の活性化に対する神経電気刺激により追加の安全層が追加され、標的の神経が対応する痙性筋を神経支配していること、および寒冷神経融解が感覚異常を誘発する可能性のある感覚神経の枝がないことが確認されます。

凍結神経分解の 1 サイクルは 120 秒続きます。 選択した神経の周囲で 2 つのサイクルを、解凍段階に対応するサイクル間に最小 45 秒の間隔を置いて実行します。 凍結プローブの先端と氷球内部の間の理論上の予想最低温度は約 -75°C であり、サイクル中の氷球近傍組織の予想温度は熱排出量に応じて約 -40°C です。 採用された凍結プローブは、使い捨て、ストレート、長さ 120 mm、直径 1.3 mm (18 Ga) で、統合された神経刺激機能 (運動および感覚) を備えています。

処置の完了後、医師は解凍を待ち、凍結プローブが組織から容易に解放されるたびに静かに取り外します。

BoNT-A 筋肉内注射 このグループに割り当てられた参加者は、超音波および電気神経刺激によって誘導され、BoNT-A (ボツリヌス毒素 A) を大胸筋 (75 UI)、肩甲下筋 (75 UI)、および大円筋 (50 UI) に筋肉内注射されます。 UI）、希釈100UI/ml。 これらの筋肉の選択と投与量は、これら 3 つの筋肉が肩の内転と内旋の一般的な痙性パターンの原因であり、肩の痛みに寄与しているとされる文献レビュー 60、76、77、81 に従って選択されます。

この手順は、神経筋電気刺激の有無にかかわらず、超音波を使用する BoNT-A 筋肉内注射手順に関する施設の日常業務に従い、訓練を受けた経験豊富な医師によって行われます。

ランダム化 バイアスを最小限に抑えるために、適格基準を持つ参加者のいずれかのグループ (超音波ガイド下 / 神経刺激による凍結神経融解療法または BoNT-A 筋肉内注射) への割り当てがランダム化されます。 ランダム化のプロセスは研究チームの独立したメンバーによって管理され、盲検化されており、介入セッションや結果尺度の評価とは無関係です。 選択バイアスを回避するために、臨床試験のランダム化ウェブツールが使用されるため、被験者の試験群の割り当てに人間が介入することはありません。

ランダム化のプロセスは、障害のレベルに応じて階層化された 4 つのブロック割り当てに基づきます。 この戦略により、試験が進行中であるため、患者数と患者の障害プロファイルの点で 2 つのグループのバランスをとることができます。 障害レベルの層別化では、参加者は、ベースライン評価からの Fugl-Meyer スコアに従って 4 つのクラスターに階層的に分類されます。中程度から軽度（35-53）。軽度（54-66）。

マスキング この研究の性質上、参加者または結果測定評価者のいずれかを盲検にすることは現実的ではないため、マスキングはありません。 介入を行う医師を盲目にすることは、明白な理由から不可能です。 2 つのグループの参加者は治療効果を目的とした介入を受けているため、プラセボ/ノセボ効果のバイアスは予想されません。 このため、研究者は、マスキングの欠如による転帰測定における潜在的な偏りなど、潜在的な限界を認識しています。

総合評価 ベースラインと試験全体の両方での総合評価は、3 名に限定された同じ評価者によって実施されます。 これらの評価者は、アウトカム尺度の導入に関して高度な訓練を受けており、理学療法士や作業療法士からなる施設スタッフの一部です。 評価は、研究フローチャートに示されているタイムラインに従って専用ステーションで行われ、電子的に文書化されます。 症例報告フォーム (CRF) 文書には、結果尺度の包括的な評価が詳しく記載されています。