La crioneurolisi dei nervi degli arti superiori non è inferiore alle cure abituali e ha un valore aggiunto terapeutico nella gestione del dolore alla spalla e dei problemi funzionali causati dalla spasticità e dal deficit motorio (spastiCRYO-UL)

Ipotesi e stato dell'arte La spasticità è una caratteristica clinica comune in diverse condizioni del sistema nervoso centrale (ictus, lesione cerebrale traumatica, lesione del midollo spinale, paralisi cerebrale da sclerosi multipla, ecc.). In senso stretto, la spasticità si riferisce all'aumentata eccitabilità dei riflessi di stiramento muscolare fasico e tonico in assenza di attività volitiva osservata in pazienti con lesione del motoneurone superiore.

Gracies ha spiegato in modo eloquente che la spasticità è una delle manifestazioni dell'iperattività patologica dei muscoli sensibili allo stiramento nella paresi spastica, mentre le altre due sono la distonia spastica e la cocontrazione muscolare. L'iperattività muscolare è una conseguenza neurofisiologica dell'interruzione del comando motorio e della privazione sensomotoria che, associata all'ipomobilizzazione muscolare in posizione corta, è anche responsabile della miopatia spastica. Tuttavia, in letteratura, gli esperti usano in modo intercambiabile questi concetti e la spasticità è spesso utilizzata come termine generico, sinonimo di tutti i segni positivi del disturbo della via corticospinale (piramidale), riferendosi ad un ampio spettro di manifestazioni cliniche come disorganizzazione delle funzioni motorie volitive comando, perdita di selettività motoria, iperattività muscolare con co-contrazioni, sincinesi muscolare, schemi sinergici aberranti, aumento del tono muscolare, posture anomale, clono, iperreflessia tendinea profonda, spasmi e distonia spastica.

La spasticità è spesso associata a disturbi sensoriali. La spasticità di lunga durata se non trattata porta a cambiamenti strutturali anatomici irreversibili, inclusi accorciamenti e squilibri dei tendini muscolari, rigidità articolare o altre deformità muscoloscheletriche, nonché dolore. Ad esempio, nei sopravvissuti all’ictus (2017: 9,53 milioni di persone nell’UE) la paralisi spastica e la perdita funzionale associata, insieme alle limitazioni cognitive, sono le conseguenze più drammatiche che queste persone, i loro caregiver e i parenti devono affrontare. Si stima che il numero di persone che vivono con un ictus aumenterà del 27% tra il 2017 e il 2047 nell’Unione Europea, principalmente a causa dell’invecchiamento della popolazione e del miglioramento dei tassi di sopravvivenza.

La paresi spastica e l'ipertono muscolare degli arti causati dalla spasticità si esprimono in diverse posture rigide che, sommate al deficit sensoriale e alla perdita del controllo motorio, sono fonte di disfunzione, dolore e disagio, portando a deterioramento trofico, lesioni cutanee e immagine corporea interrotta con effetti negativi sull’autostima. In questi casi, può addirittura interferire con la fornitura di assistenza per le attività quotidiane di base (trasferimenti, vestizione, cure igieniche) e precludere la piena partecipazione sociale delle persone affette da spasticità.

Quantificare l’impatto della spasticità a livello di organo è un problema ben noto ed esiste ancora controversia sulle misurazioni non strumentali della spasticità e sulla sua efficacia terapeutica. Scale diverse sono ampiamente utilizzate con diverse variabilità intra e inter esaminatore. La sfida è ancora maggiore quando sono coinvolte diverse articolazioni ed è necessaria una metrica composita. Quando si valutano gli effetti di uno specifico trattamento della spasticità, è opportuno considerare gli obiettivi del trattamento dei pazienti e del team terapeutico. Allo stesso modo, dovrebbero essere presi in considerazione i cambiamenti che la strategia di trattamento potrebbe provocare in altre dimensioni come il dolore, i cambiamenti trofici, la partecipazione sociale, l’autostima, il carico del caregiver, la cura di sé, l’autonomia e la qualità della vita.

Al giorno d'oggi esistono diversi interventi terapeutici per gestire i problemi funzionali e strutturali causati dalla spasticità. Queste opzioni vengono solitamente applicate in protocolli combinati sequenziali per ottenere un risultato equilibrato tra risultati funzionali negativi e positivi di un arto spastico. Nell’ambito dell’escalation terapeutica deve essere considerata la reversibilità del trattamento. Le procedure invasive che agiscono direttamente o indirettamente sul circuito riflesso di stiramento muscolare non inibito e sono reversibili in una certa misura includono: (1) procedure minimamente invasive come BoNT-A intramuscolare o denervazione chimica dei nervi periferici (chemodenervazione) con alcol e fenolo, tenotomie percutanee e (2) procedure più invasive come la neurochirurgia (neurotomia e neurectomia dei nervi periferici, rizotomia dorsale selettiva, impianto di pompa intratecale di baclofene e neuromodulazione.

Possono essere eseguite anche altre importanti procedure invasive e irreversibili come la chirurgia neuro-ortopedica (trasferimenti di tendini, allungamento dei tessuti molli, correzione di deformità scheletriche secondarie e artrodesi). Infine, esistono interventi non invasivi come fisioterapia, ingessature, ortesi, stimolazione elettrica funzionale, interventi sulla neuroplasticità e agenti farmacologici.

La maggior parte di queste opzioni terapeutiche sono costose in termini di risorse sanitarie (umane, finanziarie, flussi di lavoro in sala operatoria, agenti farmacologici costosi, esposizione al rischio, arretrati ospedalieri), non ampiamente disponibili e dovrebbero essere affrontate in un’era di carenza di personale ospedaliero, catena di approvvigionamento colli di bottiglia e difficoltà nell’erogazione delle cure.

Nella discussione sul processo decisionale terapeutico, è cruciale valutare il contributo alla perdita di mobilità attiva e passiva, tra l’iperattività dinamica del muscolo e gli elementi passivi. Ciò può essere ottenuto mediante un blocco nervoso diagnostico (DNB). Questo intervento interromperà temporaneamente il riflesso di stiramento miotatico disinibito, pertanto, durante la durata del blocco, la conseguente resistenza al movimento è legata alle alterate proprietà viscoelastiche passive dell'unità muscolo-fascia-tendine e/o dell'articolazione. Pertanto, il blocco motorio diagnostico esclude cause strutturali e reologiche della rigidità. e allo stesso tempo può simulare il risultato di un intervento terapeutico sulla spasticità che mira all'iperattività muscolare.

In una popolazione generale di sopravvissuti all’ictus, la prevalenza del dolore alla spalla emiplegica è di circa il 22-23% e in ambito riabilitativo è del 54-55%, la maggioranza dei pazienti presenta dolore da moderato a grave ed è correlato con una riduzione della qualità della vita . L'eziologia del dolore alla spalla post-ictus nell'emiplegico spesso non è chiara, ma sembra che la spasticità dei muscoli che controllano la spalla svolga un ruolo importante. I muscoli pettorale maggiore, grande rotondo e sottoscapolare sono bersagli per l'iniezione di BoNT-A come trattamento per il dolore alla spalla emiplegica.

La crioneurolisi (chiamata anche crioablazione, crioneurotomia, criodenervazione) è una lesione biofisica controllata di un nervo periferico, provocata dal freddo focalizzato generato da uno specifico dispositivo medico. L'abbassamento della temperatura tra -30 e -40 è provocato da una criosonda che crea una palla di ghiaccio, formata dalle molecole d'acqua tissutali circostanti, attorno al nervo in una posizione specifica. La procedura è guidata dagli ultrasuoni e la criosonda può anche effettuare stimolazione sensoriale e/o motoria per mettere a punto la selezione del nervo bersaglio.

Questa tecnologia è indicata nei nervi periferici per creare un'anestesia locoregionale di lunga durata in condizioni dolorose definite. Crea un danno controllato inducendo ischemia nel nervo, portando ad un'assonotmesi lasciando intatti il ​​perinevrio e l'epinevrio (lesione del nervo di 2° grado secondo Sunderland) e consentendo quindi un processo riparativo senza proliferazione casuale della cicatrice fibrotica ed evitando la formazione del neuroma. Negli interventi interventistici sul dolore, una sessione terapeutica di crioneurolisi dura circa 30-45 minuti/paziente e può essere eseguita in un ambulatorio.

Sono state pubblicate alcune applicazioni preliminari della crioneurolisi nella spasticità umana, ma persistono ancora molte domande senza risposta, come l’efficacia e la tolleranza del trattamento, la definizione del profilo delle indicazioni della crioneurolisi e i criteri di selezione dei pazienti affetti da spasticità, la definizione di parametri biofisici ideali (numero, durata dei cicli di congelamento , dimensione della palla di ghiaccio e distanza dal nervo preso di mira), interesse nel prendere di mira i nervi periferici misti (sensoriali, motori, vegetativi), esposizione al rischio, ecc., richiedendo ulteriori indagini cliniche. Come nel trattamento interventistico del dolore, gli effetti terapeutici della crioneurolisi nella spasticità possono diminuire, a un ritmo sconosciuto, e potrebbe essere necessario ripetere la procedura.

In un recente articolo che analizza gli effetti avversi della crioneurolisi nel trattamento della spasticità in 113 pazienti (277 nervi), Winston e colleghi affermano che la crioneurolisi ha il potenziale per essere un metodo sicuro per trattare la spasticità. Tuttavia, in 7 dei 99 nervi motori/sensoriali misti crioneurolizzati, i pazienti hanno sviluppato disestesia che è durata al massimo 3 mesi. Considerando questi risultati, i ricercatori utilizzano esclusivamente nervi motori o rami dei nervi motori nel nostro protocollo di sperimentazione clinica.

L'American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation (AAPM&R) ha recentemente pubblicato una guida consensuale sulla valutazione e la gestione della spasticità, scritta da Monica Verduzco-Gutierrez, M.D. et al. Questo articolo riassume in modo eloquente lo stato attuale dell’arte nella valutazione e nel trattamento della spasticità. In particolare, gli autori menzionano la crioneurolisi come un trattamento potenzialmente sicuro per la spasticità, anche se sottolineano che sono necessari ulteriori studi.

La nostra ipotesi è che la crioneurolisi dei nervi periferici guidata dagli ultrasuoni, come tecnica mini-invasiva che agisce sul circuito miotatico patologicamente disinibito, possa essere integrata nei protocolli terapeutici per trattare le limitazioni funzionali della spalla e il dolore causato dalla spasticità e che la crioneurolisi non sia inferiore in termini di valore terapeutico ed è sicuro e gli effetti terapeutici potrebbero durare più a lungo rispetto a uno standard di cura in questa condizione (iniezione intramuscolare di BoNT-A).Compromesso rischi/benefici.

La crioneurolisi dei nervi periferici offre numerosi vantaggi nel trattamento della spasticità rispetto ad altre opzioni terapeutiche. A differenza della neurotomia, una procedura chirurgica, la crioneurolisi ecoguidata può essere eseguita in ambito ambulatoriale. Ciò libera la disponibilità della sala operatoria e riduce la necessità di personale specializzato.

Il gruppo di ricerca ha identificato alcuni vantaggi distinti della crioneurolisi rispetto alle iniezioni intramuscolari di BoNT-A. Innanzitutto, la crioneurolisi ha un effetto terapeutico immediato e tende a durare più a lungo. Inoltre, per le condizioni spastiche complesse, può essere adottato un approccio sistematico passo dopo passo. Ciò comporta il sequenziamento delle procedure di crioneurolisi distanziate di circa una settimana. Tale protocollo consente ai pazienti di testimoniare i risultati di un trattamento di crioneurolisi, sottoporsi a un’ulteriore valutazione funzionale in condizioni reali o in un laboratorio di movimento e, se necessario, ricevere un altro trattamento poco dopo per ottimizzare i risultati. Questa flessibilità contrasta con le iniezioni di BoNT-A, che richiedono un intervallo minimo di tre mesi tra le sessioni. Infine, la crioneurolisi di per sé è un fenomeno biofisico che non implica la somministrazione di farmaci, senza rischi di reazioni allergiche o formazione di anticorpi.

Rispetto alla neurolisi che utilizza alcol e fenolo per il trattamento della spasticità, la crioneurolisi offre un netto vantaggio in quanto non causa distruzione o induce necrosi nei tessuti vicini come fascia, muscoli e vasi sanguigni. Inoltre, il fenolo può portare a reazioni allergiche, formazione di neuromi e presenta proprietà caustiche che possono danneggiare i tessuti.

Come tutte le procedure minimamente invasive, la crioneurolisi presenta rischi intrinseci e potenziali effetti collaterali. Tuttavia, quando tutti i protocolli di sicurezza vengono seguiti diligentemente, questi rischi vengono sostanzialmente ridotti. È imperativo che i pazienti con determinate condizioni, tra cui crioglobulinemia, emoglobinuria parossistica da freddo, orticaria da freddo, malattia di Raynaud o quelli con ferite cutanee aperte e/o infette, si astengano da questo trattamento. Winston et al.75 hanno evidenziato potenziali complicazioni derivanti dalla crioneurolisi come infezioni cutanee, lividi, gonfiore e disestesia.

La disestesia, che persiste per 4-6 settimane, è segnalata esclusivamente in circa il 7% dei nervi misti sottoposti a crioneurolisi75. Questa sensazione può derivare dalla neuroprassia indotta dal freddo, che colpisce in particolare le componenti sensoriali dei nervi trattati esposti a temperature comprese tra 0 e -20°C alla periferia della palla di ghiaccio. Di conseguenza, i pazienti sottoposti a crioneurolisi sui nervi misti richiedono un attento monitoraggio. Dovrebbero essere messi a loro disposizione trattamenti su misura, come farmaci orali per il dolore neuropatico o blocchi dei nervi periferici guidati dagli ultrasuoni con anestetici a lunga durata d’azione e corticosteroidi.

Condizione o malattia Post-ictus, lesione cerebrale anossica o traumatica, dolore alla spalla e problemi funzionali causati e correlati alla spasticità degli arti superiori.

Investigatore principale

Il ricercatore principale per il Lussemburgo è José Pereira M.D., mentre per il Portogallo è il Dr. Simao Serrano M.D.

Istituzioni In Lussemburgo, il progetto di ricerca spastiCRYO, che comprende la sperimentazione clinica sull'arto superiore, è condotto presso il Rehazenter. spastiCRYO è uno dei progetti di ricerca clinica in corso all'interno del RehaLAB, l'Unità di ricerca clinica di Rehazenter. Il Dr. Frederick Dierick, PhD, supervisiona le attività di ricerca presso RehaLAB, mentre Céline Schreiber, Ing., gestisce il set di dati e l'analisi.

In Portogallo, il gruppo di ricerca guidato da Simao Serrano, M.D., conduce la sperimentazione presso il Centro nazionale di riabilitazione di Coimbra. Entrambe le istituzioni operano nel settore economico pubblico.

In entrambe le istituzioni, le infrastrutture e le competenze del personale, compresa l'assistenza infermieristica e l'adesione ai protocolli standard di igiene, logistica e sicurezza, sono adatte per tutti gli interventi in questo studio.

Finanziamento Questo studio clinico è incorporato nel piano di cura dei partecipanti e rientra nell'ambito del progetto di ricerca spastiCRYO.

In Lussemburgo, questo progetto riceve il sostegno finanziario del Ministero della Salute, che finanzia da 0,3 a 0,5 equivalenti a tempo pieno durante i 4 anni del Ricercatore Principale, il Dr. José Pereira.

Metrum, il partner industriale di questa sperimentazione, ha generosamente fornito in prestito il dispositivo Metrum Cryo Painless e fornisce formazione al personale e manutenzione delle apparecchiature senza alcun costo per la durata della sperimentazione.

Progettazione dello studio

Tipo di studio Lo studio clinico sull'arto superiore del progetto di ricerca spastiCRYO è uno studio interventistico controllato randomizzato multinazionale. Come affermato in precedenza, confronta l'efficacia clinica di una sessione interventistica consistente nella crioneurolisi dei nervi periferici pettorali laterali e toracodorsali ecoguidata più un programma di riabilitazione dell'arto superiore con la cura standard, che è una sessione interventistica consistente nell'iniezione intramuscolare di BoNT-A nel grande pettorale , sottoscapolare e grande rotondo, oltre ad un programma riabilitativo dell'arto superiore, per il trattamento del dolore alla spalla e dei problemi funzionali causati dalla spasticità dell'arto superiore.

Contesto Lo studio è condotto in due ospedali di riabilitazione in diversi paesi (multicentrici): nel Centre National de Rééducation et de Réadaptation Fonctionnelle (Rehazenter) in Lussemburgo e nel Centro de Medicina de Reabilitação da Região Centro Rovisco Pais (Centro de Reabilitação Rovisco Pais ) in Portogallo.

Le procedure di privacy e conservazione dei dati rispettano il Regolamento generale sulla protezione dei dati.

Iscrizione I potenziali partecipanti vengono identificati attraverso le pratiche cliniche di routine dei medici e dei membri del team terapeutico nei due ospedali riabilitativi coinvolti nello studio. Inoltre, le segnalazioni da altri ospedali guidano i potenziali partecipanti alla consultazione di valutazione dello screening per la sperimentazione clinica.

A tutti i potenziali candidati che sceglieranno di non partecipare alla sperimentazione clinica, così come a coloro che decideranno di ritirarsi dopo l’iscrizione, verrà fornito lo standard di cura adeguato alle rispettive condizioni di salute.

Consultazione per la valutazione dello screening Durante la consultazione iniziale, i potenziali partecipanti incontrano il medico dello studio insieme a una persona fidata da loro designata in anticipo, come un familiare o un amico. Questa persona di fiducia è presente durante tutta la visita per offrire supporto e approfondimenti. Il medico dello studio valuta i criteri di ammissibilità; qualora un soggetto soddisfi eventuali criteri di esclusione, gli viene comunicato il motivo della sua ineleggibilità, concludendo il suo coinvolgimento nella sperimentazione.

I partecipanti idonei ricevono informazioni dettagliate sull'ipotesi, sul disegno dello studio (compresi i bracci di crioneurolisi e BoNT-A e sul processo di randomizzazione), sugli obiettivi, sul contesto, sui potenziali effetti collaterali e sui rischi. Sono rassicurati sul fatto che hanno la libertà di ritirarsi dal processo ogni volta che lo desiderano. Inoltre, la loro decisione di partecipare, ritirarsi o abbandonare non influenzerà in alcun modo le loro cure o trattamenti standard. Vengono inoltre spiegate le misure relative alla privacy e alla protezione dei dati.

Vengono inoltre informati che durante i sei mesi dello studio, i partecipanti che non rispondono a nessuno dei due interventi potranno ritirarsi dallo studio e gli verrà offerto un protocollo di trattamento alternativo. Ciò potrebbe includere la modifica dell’intervento o l’implementazione di altre opzioni terapeutiche.

Durante questa sessione, il medico raccoglie dati demografici e clinici dai partecipanti idonei. Viene quindi presentato il modulo di consenso informato. Successivamente, sia al partecipante che alla persona di fiducia designata viene concesso un periodo di riflessione e viene presentata una panoramica scritta dello studio. Se necessario, possono organizzare una consultazione di follow-up con il medico per affrontare eventuali ulteriori domande. Solo dopo aver letto, compreso e firmato il consenso informato i partecipanti avanzeranno alla valutazione di base dello studio.

Endpoint e misure di risultato

L’endpoint primario che questo studio clinico mira ad accertare è:

1. Miglioramento del range di movimento passivo della rotazione esterna della spalla. Gli endpoint secondari da accertare sono.
2. Cambiamenti dentro

io. Range di movimento passivo/attivo della spalla in abduzione ii. Tono muscolare dei rotatori interni e degli adduttori della spalla. iii. Dolore (nocicettivo e neuropatico) iv. Pretensione/afferramento/presa v. Qualità della vita c. Cambiamenti elettromiografici nei nervi crioneurolizzati/muscoli corrispondenti d. Il grado di raggiungimento degli obiettivi individuali dei partecipanti con l'intervento studiato e. Sicurezza della procedura di intervento

Dimensione del campione. Per determinare la dimensione del campione richiesta (n) per il nostro studio, il gruppo di ricerca ha condotto una stima a priori basata sui dati di un articolo del 2021 di Tan et Jia, che era strettamente allineato con la nostra ricerca. I dati rappresentavano la differenza media tra i gruppi a 4 settimane dopo l'intervento che indicava una differenza media di -14,56° e un corrispondente intervallo di confidenza (CI) al 95% compreso tra 6,70° e 21,41° per il nostro endpoint primario: il miglioramento del range di movimento passivo della rotazione esterna della spalla, misurato mediante goniometria.

Per calcolare la deviazione standard (SD), i ricercatori l'hanno estratta dall'intervallo di confidenza utilizzando lo strumento RevMan fornito nel sito Web Cochrane (https://training.cochrane.org/resource/revman-calculator), che ha prodotto una SD di 10.857°.

I ricercatori hanno quindi utilizzato lo strumento web Sampsize (https://app.sampsize.org.uk/) per calcolare la dimensione del campione per uno studio parallelo di non inferiorità. Sono stati considerati un margine di non inferiorità di 5°, una potenza di 0,90, un livello di significatività di 0,05 e un rapporto di allocazione pari a 1. Questo calcolo ha prodotto una dimensione del campione richiesta di 23 partecipanti per gruppo.

Valutazione di base Tutti i partecipanti vengono valutati al basale, 1-2 settimane prima della sessione di intervento per gli endpoint sopra numerati utilizzando le rispettive misure di risultato.

Braccia Durante la sessione di intervento, i partecipanti al braccio di crioneurolisi vengono sottoposti a crioneurolisi dei nervi periferici guidata da ultrasuoni, mentre i partecipanti al braccio di controllo ricevono iniezioni intramuscolari di BoNT-A guidate da ultrasuoni.

Queste procedure sono spiegate in dettaglio di seguito e vengono eseguite da medici che hanno ricevuto una formazione specializzata nella crioneurolisi ecoguidata e nelle iniezioni intramuscolari BoNT-A. Nello specifico, presso Rehazenter in Lussemburgo, queste procedure sono eseguite da José Pereira, M.D., e Frederic Chantraine, M.D., mentre in Portogallo, Simao Serrano, M.D., e Joao Constantino, M.D., sono responsabili della loro esecuzione. L'apparecchio ad ultrasuoni utilizzato è l'E10 della General Electric.

Crioneurolisi L'intervento di crioneurolisi viene eseguito da un medico qualificato ed esperto. L'intervento in questo gruppo è la crioneurolisi ecoguidata del nervo pettorale laterale e del nervo toracodorsale. Le 3 parti del muscolo grande pettorale (clavicolare, sternale e costale) innervate da diversi rami del nervo pettorale laterale potrebbero essere prese di mira secondo necessità.

Il dispositivo di crioneurolisi utilizzato è il "Cryo-S Painless" prodotto da Metrum, un produttore con sede in Polonia. Le criosonde hanno un calibro di 1,3 mm. Questi dispositivi possiedono la certificazione medica (CE) per la crioanalgesia all'interno dell'Unione Europea.

I file tecnici e di certificazione vengono forniti alle agenzie di regolamentazione in Lussemburgo.

(https://www.metrum.com.pl/produkty/cryo-s-painless-2/?lang=en). Vengono adottate diverse precauzioni per prevenire l'incidenza di effetti avversi. Verranno presi di mira i rami motori o i nervi motori puri, poiché prendere di mira i nervi misti sensoriali e motori può portare a intorpidimento o disestesia indesiderati.

La procedura è descritta nei seguenti passaggi:

L'area cutanea attorno al sito di iniezione viene preparata con una soluzione asettica adeguata, selezionata in base alle possibili reazioni allergiche del partecipante precedente. La pelle, il tessuto sottocutaneo e i piani muscolari vengono anestetizzati con un piccolo volume di lidocaina all'1% (dose totale massima di 2 mg/kg).

La criosonda è sterile e prima di essere utilizzata sul partecipante, viene testata dal medico interventista con un ciclo di formazione di palline di ghiaccio. La sfera di ghiaccio e la sonda vengono controllate per individuare eventuali malfunzionamenti imprevisti.

Un angiocat di calibro 14 viene inserito nella pelle anestetizzata. La criosonda viene quindi fatta passare attraverso l'angiocat. Ciò consente di proteggere il tessuto cutaneo da eventuali lesioni indotte dal freddo.

È obbligatoria la guida ecografica con sonda ad alta risoluzione. Permette di avere una visualizzazione dal vivo della procedura, identificare i nervi e la loro sono-anatomia, evitare strutture nobili come vasi e schermare qualsiasi patologia strutturale sottostante che precluda la procedura.

Prima del ciclo di crioneurolisi, la stimolazione elettrica nervosa per l’attivazione muscolare e sensoriale aggiunge un ulteriore livello di sicurezza, verifica che il nervo interessato innervi i muscoli spastici corrispondenti e che non vi sia alcun ramo nervoso sensoriale in cui la crioneurolisi potrebbe indurre disestesia.

Un ciclo di crioneurolisi dura 120 secondi. Vengono eseguiti due cicli attorno al nervo selezionato con un intervallo minimo di 45 secondi tra i cicli corrispondenti alla fase di scongelamento. La temperatura minima teorica prevista tra la punta della criosonda e l'interno della sfera di ghiaccio è di circa -75°C e la temperatura prevista dei tessuti adiacenti alla sfera di ghiaccio durante il ciclo è di circa -40°C a seconda del drenaggio di calore. Le criosonde utilizzate sono monouso, dritte, lunghe 120 mm, diametro 1,3 mm (18 Ga), con funzione di neurostimolazione integrata (motoria e sensoriale).

Al termine della procedura, il medico attende lo scongelamento e rimuove delicatamente la criosonda ogni volta che si stacca facilmente dai tessuti.

Iniezione intramuscolare di BoNT-A I partecipanti assegnati a questo gruppo ricevono iniezioni intramuscolari, guidate da ultrasuoni e neurostimolazione elettrica, di BoNT-A (ona tossina botulinica A) nel grande pettorale (75 UI), nel sottoscapolare (75 UI) e nel grande rotondo (50 UI), diluizione 100UI/ml. La selezione e le dosi di questi muscoli sono scelte in base a una revisione della letteratura 60,76,77,81 che incrimina questi 3 muscoli come responsabili di un modello spastico comune di adduzione e rotazione interna della spalla e che contribuisce al dolore della spalla.

La procedura segue la pratica di routine istituzionale in termini di procedura di iniezione intramuscolare di BoNT-A, utilizzando ultrasuoni con o senza stimolazione neuromuscolare elettrica ed è eseguita da un medico qualificato ed esperto.

Randomizzazione Al fine di ridurre al minimo i bias, l'assegnazione dei partecipanti con criteri di ammissibilità a uno dei due gruppi (crioneurolisi guidata da ultrasuoni / neurostimolazione o iniezione intramuscolare BoNT-A) è randomizzata. Il processo di randomizzazione è gestito da un membro indipendente del gruppo di ricerca, in cieco e non correlato alle sessioni di intervento o alla valutazione delle misure di risultato. Per evitare errori di selezione, viene utilizzato uno strumento web di randomizzazione degli studi clinici in modo che nessun essere umano possa interferire nell'assegnazione del braccio di studio del soggetto.

Il processo di randomizzazione si baserà sull'assegnazione in blocchi di 4, con stratificazione in base al livello di compromissione. Questa strategia consente, poiché lo studio è in corso, di bilanciare i due gruppi in termini di numero di pazienti e profilo di disabilità dei pazienti. Nella stratificazione per livello di compromissione, i partecipanti saranno classificati gerarchicamente in 4 cluster in base al punteggio Fugl-Meyer dalla valutazione di base: grave (0-15), grave-moderato (16-34); moderato-lieve (35-53); lieve (54-66).

Mascheramento Per la natura di questo studio, oscurare i partecipanti o i valutatori delle misure di risultato non è realistico e quindi non vi è alcun mascheramento. Accecare il medico interventista è impossibile per ovvi motivi. Poiché i partecipanti ai due gruppi hanno un intervento che mira a un effetto terapeutico, non è previsto un bias effetto placebo/nocebo. Per questo motivo, i ricercatori riconoscono potenziali limitazioni, come potenziali distorsioni nelle misurazioni dei risultati dovute alla mancanza di mascheramento.

Valutazione completa La valutazione completa sia al basale che durante lo studio è condotta dagli stessi valutatori che saranno limitati a tre individui. Questi valutatori sono altamente qualificati nell’implementazione delle misure di risultato e fanno parte dello staff istituzionale, composto da fisioterapisti e terapisti occupazionali. Le valutazioni si svolgeranno presso postazioni dedicate, seguendo la tempistica delineata nel diagramma di flusso dello studio e saranno documentate elettronicamente. Il documento Case Report Form (CRF) descrive in dettaglio la valutazione completa delle misure di esito.