Die Kryoneurolyse der oberen Extremitätennerven ist der üblichen Behandlung nicht unterlegen und bietet einen therapeutischen Mehrwert bei der Behandlung von Schulterschmerzen und funktionellen Problemen, die durch Spastik und motorische Beeinträchtigungen verursacht werden (spastiCRYO-UL)

Hypothese und Stand der Technik Spastik ist ein häufiges klinisches Merkmal bei verschiedenen Erkrankungen des Zentralnervensystems (Schlaganfall, traumatische Hirnverletzung, Rückenmarksverletzung, Multiple-Sklerose-Zerebralparese usw.). Streng genommen bezieht sich Spastik auf die erhöhte Erregbarkeit der phasischen und tonischen Muskeldehnungsreflexe bei fehlender Willensaktivität, die bei Patienten mit einer Läsion des oberen Motoneurons beobachtet wird.

Gracies hat eloquent erklärt, dass Spastik eine der Erscheinungsformen der pathologischen dehnungsempfindlichen Muskelüberaktivität bei spastischer Parese ist, die anderen beiden sind spastische Dystonie und Muskelkokontraktion. Die Muskelüberaktivität ist eine neurophysiologische Folge der motorischen Befehlsstörung und der sensomotorischen Entbehrung, die in Verbindung mit der Muskelhypomobilisierung in Kurzstellung auch für die spastische Myopathie verantwortlich ist. Dennoch verwenden Experten in der Fachliteratur diese Konzepte synonym und Spastik wird oft als Überbegriff verwendet, als Synonym für alle positiven Anzeichen der Störung der kortikospinalen (pyramidalen) Bahn, die sich auf ein breites Spektrum klinischer Manifestationen wie Desorganisation motorischer Willensfunktionen bezieht Befehl, Verlust der motorischen Selektivität, Muskelüberaktivität mit gleichzeitigen Kontraktionen, Muskelsynkinese, abweichende Synergiemuster, erhöhter Muskeltonus, abnormale Körperhaltungen, Klonus, tiefe Sehnenhyperreflexie, Krämpfe und spastische Dystonie.

Spastik geht oft mit einer sensorischen Beeinträchtigung einher. Eine lang anhaltende Spastik führt unbehandelt zu irreversiblen anatomischen Strukturveränderungen, einschließlich Verkürzungen und Ungleichgewichten der Muskelsehnen, Gelenksteifheit oder anderen Deformationen des Bewegungsapparates sowie Schmerzen. Beispielsweise sind bei Schlaganfallüberlebenden (2017: 9,53 Millionen Menschen in der EU) spastische Lähmungen und der damit verbundene Funktionsverlust sowie kognitive Einschränkungen die dramatischsten Folgen, mit denen diese Personen, ihre Betreuer und Angehörigen zu kämpfen haben. Es wird geschätzt, dass die Zahl der Menschen mit Schlaganfall in der Europäischen Union zwischen 2017 und 2047 um 27 % ansteigt, was hauptsächlich auf die Alterung der Bevölkerung und verbesserte Überlebensraten zurückzuführen ist.

Spastische Parese und Muskelhypertonie der Gliedmaßen, die durch Spastik verursacht werden, äußern sich in unterschiedlichen starren Körperhaltungen, die neben sensorischen Beeinträchtigungen und dem Verlust der motorischen Kontrolle eine Quelle von Funktionsstörungen, Schmerzen und Beschwerden sind, die zu einer trophischen Verschlechterung, Hautläsionen und einem gestörten Körperbild führen mit negativen Auswirkungen auf das Selbstwertgefühl. In diesen Fällen kann es sogar zu Beeinträchtigungen bei der Bewältigung grundlegender Alltagsaktivitäten kommen (Transfer, Anziehen, Hygiene) und die vollständige soziale Teilhabe von Personen mit Spastik verhindern.

Die Quantifizierung der Auswirkungen von Spastik auf Organebene ist ein bekanntes Thema und es gibt immer noch Kontroversen bei nicht-instrumentellen Messungen der Spastik und ihrer Behandlungswirksamkeit. Es werden häufig verschiedene Skalen mit unterschiedlicher Variabilität innerhalb und zwischen Untersuchern verwendet. Die Herausforderung ist noch größer, wenn mehrere Gelenke beteiligt sind und eine zusammengesetzte Metrik benötigt wird. Bei der Beurteilung der Wirkung einer bestimmten Spastikbehandlung ist es wichtig, die Behandlungsziele des Patienten und des therapeutischen Teams zu berücksichtigen. Ebenso sollten die Veränderungen, die die Behandlungsstrategie in anderen Dimensionen hervorrufen könnte, wie Schmerzen, trophische Veränderungen, soziale Teilhabe, Selbstwertgefühl, Belastung der Pflegekräfte, Selbstfürsorge, Autonomie und Lebensqualität, berücksichtigt werden.

Heutzutage gibt es verschiedene therapeutische Interventionen zur Behandlung funktioneller und struktureller Probleme, die durch Spastik verursacht werden. Diese Optionen werden normalerweise in aufeinanderfolgenden kombinierten Protokollen angewendet, um ein ausgewogenes Ergebnis zwischen negativen und positiven funktionellen Ergebnissen einer spastischen Extremität zu erzielen. Im Rahmen der Therapieeskalation muss die Reversibilität der Behandlung berücksichtigt werden. Zu den invasiven Verfahren, die direkt oder indirekt auf die ungehemmte Muskeldehnungsreflexschleife einwirken und bis zu einem gewissen Grad reversibel sind, gehören: (1) minimalinvasive Verfahren wie intramuskuläres BoNT-A oder chemische Denervierung peripherer Nerven (Chemodenervation) mit Alkohol und Phenol, perkutane Tenotomien und (2) invasivere Eingriffe wie Neurochirurgie (Neurotomie und Neurektomie des peripheren Nervs, selektive dorsale Rhizotomie, intrathekales Baclofen). Pumpenimplantation und Neuromodulation.

Andere große invasive und irreversible Eingriffe wie neuroorthopädische Eingriffe (Sehnenübertragungen, Weichteilverlängerung, Korrektur sekundärer Skelettdeformitäten und Arthrodese) können ebenfalls durchgeführt werden. Schließlich gibt es nicht-invasive Interventionen wie Physiotherapie, Gipsverbände, Orthesen, funktionelle Elektrostimulation, Neuroplastizitätsinterventionen und pharmakologische Wirkstoffe.

Die meisten dieser Therapieoptionen sind kostspielig im Hinblick auf Gesundheitsressourcen (Personal, Finanzen, Arbeitsabläufe im Operationssaal, teure pharmakologische Wirkstoffe, Risikoexposition, Rückstände im Krankenhaus), nicht allgemein verfügbar und sollten in einer Zeit des Krankenhauspersonalmangels in der Lieferkette angegangen werden Engpässe und angespannte Versorgungsleistungen.

In der therapeutischen Entscheidungsdiskussion ist die Abwägung des Beitrags zum aktiven und passiven Mobilitätsverlust zwischen der dynamischen Überaktivität des Muskels und den passiven Elementen von entscheidender Bedeutung. Dies kann durch eine diagnostische Nervenblockade (DNB) erreicht werden. Durch diesen Eingriff wird der ungehemmte myotatische Dehnungsreflex vorübergehend ausgeschaltet. Daher hängt der resultierende Bewegungswiderstand, solange die Blockade anhält, mit den veränderten passiven viskoelastischen Eigenschaften der Muskel-Faszien-Sehnen-Einheit und/oder dem Gelenk zusammen. Daher schließt die diagnostische motorische Blockade strukturelle und rheologische Ursachen der Steifheit aus. Gleichzeitig kann es das Ergebnis einer spastischen therapeutischen Intervention simulieren, die auf Muskelüberaktivität abzielt.

In der Gesamtpopulation von Schlaganfallüberlebenden liegt die Prävalenz hemiplegischer Schulterschmerzen bei etwa 22–23 % und in einer Rehabilitationseinrichtung bei 54–55 %, wobei die Mehrheit der Patienten mäßige bis starke Schmerzen aufweist und mit einer Verringerung der Lebensqualität einhergeht . Die Ätiologie der hemiplegischen Schulterschmerzen nach einem Schlaganfall ist oft unklar, aber es scheint, dass die Spastik der Muskeln, die die Schulter kontrollieren, eine wichtige Rolle spielt. Die Muskeln Pectoralis Major, Teres Major und Subscapularis sind Ziele für die BoNT-A-Injektion zur Behandlung hemiplegischer Schulterschmerzen.

Bei der Kryoneurolyse (auch Kryoablation, Kryoneurotomie, Kryodenervation genannt) handelt es sich um eine biophysikalisch kontrollierte Läsion eines peripheren Nervs, die durch fokussierte Kälte hervorgerufen wird, die von einem bestimmten medizinischen Gerät erzeugt wird. Der Temperaturabfall zwischen -30 und -40 wird durch eine Kryosonde ausgelöst, die aus umgebenden Gewebewassermolekülen an einer bestimmten Stelle einen Eisball um den Nerv herum erzeugt. Der Eingriff wird durch Ultraschall gesteuert, und die Kryosonde kann auch sensorische und/oder motorische Stimulationen durchführen, um die Auswahl des Zielnervs zu verfeinern.

Diese Technologie ist in peripheren Nerven indiziert, um bei definierten Schmerzzuständen eine langanhaltende lokoregionale Anästhesie zu erzeugen. Es führt zu einer kontrollierten Schädigung, indem es eine Ischämie im Nerv induziert, die zu einer Axonotmesis führt, die das Perineurium und das Epineurium intakt lässt (Nervenläsion 2. Grades nach Sunderland) und somit einen Reparaturprozess ermöglicht, ohne dass es zu einer zufälligen Proliferation von fibrotischen Narben kommt und diese vermieden werden die Neurombildung. Bei interventionellen Schmerzbehandlungen dauert eine Kroneurolyse-Therapiesitzung etwa 30–45 Minuten pro Patient und kann in einer Ambulanz durchgeführt werden.

Es gibt einige veröffentlichte vorläufige Anwendungen der Kroneurolyse bei Spastik beim Menschen, aber es bleiben noch viele unbeantwortete Fragen bestehen, wie z. B. die Wirksamkeit und Verträglichkeit der Behandlung, die Definition des Profils der Kroneurolyse-Indikationen und Patientenauswahlkriterien bei Spastik, die Festlegung idealer biophysikalischer Parameter (Anzahl, Dauer der Gefrierzyklen). , Eisballgröße und Entfernung vom Zielnerv), Interesse an der gezielten Behandlung gemischter peripherer Nerven (sensorisch, motorisch, vegetativ), Risikoexposition usw., was weitere klinische Untersuchungen erfordert. Wie bei der interventionellen Schmerzbehandlung können die therapeutischen Wirkungen der Kryoneurolyse bei Spastik in unbekanntem Ausmaß nachlassen, und es kann erforderlich sein, den Eingriff zu wiederholen.

In einer kürzlich erschienenen Arbeit, in der die Nebenwirkungen der Kroneurolyse bei der Behandlung von Spastik bei 113 Patienten (277 Nerven) analysiert wurden, stellen Winston et al. fest, dass die Kroneurolyse das Potenzial hat, eine sichere Methode zur Behandlung von Spastik zu sein. Dennoch kam es bei 7 von 99 kroneurolysierten gemischt motorischen/sensorischen Nerven zu einer Dysästhesie, die maximal 3 Monate anhielt. In Anbetracht dieser Erkenntnisse verwenden die Forscher in unserem klinischen Studienprotokoll ausschließlich motorische Nerven oder motorische Nervenäste.

Die American Academy of Physical Medicine & Rehabilitation (AAPM&R) hat kürzlich einen Konsensleitfaden zur Spastikbewertung und -behandlung veröffentlicht, der von Monica Verduzco-Gutierrez, M.D. et al. verfasst wurde. Dieser Artikel fasst den aktuellen Stand der Technik bei der Beurteilung und Behandlung von Spastiken eloquent zusammen. Insbesondere erwähnen die Autoren die Kroneurolyse als potenziell sichere Behandlung von Spastik, betonen jedoch, dass weitere Studien erforderlich sind.

Unsere Hypothese ist, dass die ultraschallgesteuerte periphere Nerven-Kryoneurolyse als minimalinvasive Technik, die an der pathologisch ungehemmten Myotasschleife wirkt, in die Therapieprotokolle integriert werden kann, um die durch Spastik verursachten Funktionseinschränkungen und Schmerzen der Schulter zu behandeln, und dass die Kroneurolyse in dieser Hinsicht nicht minderwertig ist therapeutischer Wert und ist sicher und die therapeutische Wirkung könnte im Vergleich zu einer Standardbehandlung bei dieser Erkrankung (intramuskuläre BoNT-A-Injektion) länger anhalten. Risiken/Nutzen-Kompromiss.

Die Kroneurolyse peripherer Nerven bietet im Vergleich zu anderen Therapiemöglichkeiten mehrere Vorteile bei der Behandlung von Spastik. Im Gegensatz zur Neurotomie – einem chirurgischen Eingriff – kann die ultraschallgesteuerte Kroneurolyse ambulant durchgeführt werden. Dies entlastet den Operationssaal und reduziert den Bedarf an Fachpersonal.

Das Forschungsteam hat einige deutliche Vorteile der Kroneurolyse gegenüber intramuskulären BoNT-A-Injektionen identifiziert. Erstens hat die Kroneurolyse eine sofortige therapeutische Wirkung und hält tendenziell länger an. Darüber hinaus kann bei komplexen spastischen Erkrankungen ein systematisches, schrittweises Vorgehen gewählt werden. Dabei werden Kroneurolyseverfahren im Abstand von etwa einer Woche sequenziert. Ein solches Protokoll ermöglicht es den Patienten, die Ergebnisse einer Kroneurolysebehandlung mitzuerleben, sich einer weiteren Funktionsbewertung unter realen Bedingungen oder in einem Bewegungslabor zu unterziehen und bei Bedarf kurz darauf eine weitere Behandlung zu erhalten, um die Ergebnisse zu optimieren. Diese Flexibilität steht im Gegensatz zu BoNT-A-Injektionen, bei denen ein Abstand von mindestens drei Monaten zwischen den Sitzungen erforderlich ist. Und schließlich ist die Kryoneurolyse per se ein biophysikalisches Phänomen, das keine Verabreichung von Medikamenten erfordert und ohne das Risiko allergischer Reaktionen oder Antikörperbildung.

Im Vergleich zur Neurolyse mit Alkohol und Phenol zur Spastikbehandlung bietet die Kroneurolyse einen deutlichen Vorteil, da sie keine Zerstörung oder Nekrose benachbarter Gewebe wie Faszien, Muskeln und Blutgefäße verursacht. Darüber hinaus kann Phenol zu allergischen Reaktionen und zur Bildung von Neuromen führen und weist ätzende Eigenschaften auf, die das Gewebe schädigen können.

Wie alle minimalinvasiven Verfahren ist auch die Kroneurolyse mit Risiken und möglichen Nebenwirkungen verbunden. Wenn jedoch alle Sicherheitsprotokolle sorgfältig befolgt werden, werden diese Risiken erheblich reduziert. Patienten mit bestimmten Erkrankungen, darunter Kryoglobulinämie, paroxysmale Kältehämoglobinurie, Kälteurtikaria, Raynaud-Krankheit oder Patienten mit offenen und/oder infizierten Hautwunden, müssen unbedingt von dieser Behandlung absehen. Winston et al.75 haben auf mögliche Komplikationen der Kroneurolyse wie Hautinfektionen, Blutergüsse, Schwellungen und Dysästhesien hingewiesen.

Eine Dysästhesie, die 4–6 Wochen anhält, wird ausschließlich bei etwa 7 % der gemischten Nerven berichtet, die einer Kroneurolyse unterzogen wurden75. Dieses Gefühl kann durch kältebedingte Neuropraxie entstehen und wirkt sich insbesondere auf die sensorischen Komponenten der behandelten Nerven aus, die an der Peripherie des Eisballs Temperaturen zwischen 0 und -20 °C ausgesetzt sind. Daher müssen Patienten, die sich einer Kroneurolyse bei gemischten Nerven unterziehen, sorgfältig überwacht werden. Ihnen sollten maßgeschneiderte Behandlungen wie orale Medikamente gegen neuropathische Schmerzen oder ultraschallgeführte periphere Nervenblockaden mit langwirksamen Anästhetika und Kortikosteroiden zur Verfügung gestellt werden.

Zustand oder Erkrankung nach Schlaganfall, anoxischer oder traumatischer Hirnverletzung, Schulterschmerzen und funktionellen Problemen, die durch Spastik der oberen Gliedmaßen verursacht werden und damit in Zusammenhang stehen.

Hauptermittler

Der Hauptforscher für Luxemburg ist José Pereira M.D., während es für Portugal Dr. Simao Serrano M.D. ist.

Institutionen In Luxemburg wird das spastiCRYO-Forschungsprojekt, das die klinische Studie für die oberen Extremitäten umfasst, im Rehazenter durchgeführt. spastiCRYO ist eines der laufenden klinischen Forschungsprojekte innerhalb des RehaLAB, der Rehazenter Clinical Research Unit. Dr. Frederick Dierick, PhD, überwacht die Forschungsaktivitäten im RehaLAB, während Céline Schreiber, Ing., den Datensatz und die Analyse verwaltet.

In Portugal führt das Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Simao Serrano den Versuch im Nationalen Rehabilitationszentrum in Coimbra durch. Beide Institutionen sind im öffentlichen Wirtschaftssektor tätig.

In beiden Einrichtungen sind die Infrastruktur und die Personalkompetenzen, einschließlich Pflege und Einhaltung standardmäßiger Hygiene-, Logistik- und Sicherheitsprotokolle, für alle Interventionen in dieser Studie gut geeignet.

Finanzierung Diese klinische Studie ist in den Pflegeplan der Teilnehmer integriert und fällt unter das Dach des spastiCRYO-Forschungsprojekts.

In Luxemburg erhält dieses Projekt finanzielle Unterstützung vom Gesundheitsministerium, das dem Hauptforscher Dr. José Pereira vier Jahre lang 0,3 bis 0,5 Vollzeitäquivalente finanziert.

Metrum, der Industriepartner dieser Studie, hat das Metrum Cryo Painless-Gerät großzügig als Leihgabe zur Verfügung gestellt und stellt für die Dauer der Studie kostenlos Mitarbeiterschulungen und Gerätewartung zur Verfügung.

Studiendesign

Studientyp Die klinische Studie für die oberen Extremitäten des spastiCRYO-Forschungsprojekts ist eine multinationale interventionelle, randomisierte, kontrollierte Studie. Wie bereits erwähnt, vergleicht es die klinische Wirksamkeit einer Interventionssitzung, die aus einer ultraschallgesteuerten Kryoneurolyse der peripheren Brust-, Lateral- und Thorakodorsalnerven sowie einem Rehabilitationsprogramm für die oberen Gliedmaßen besteht, mit der Standardversorgung, bei der es sich um eine Interventionssitzung handelt, die aus einer intramuskulären BoNT-A-Injektion in den großen Brustmuskel besteht , Subscapularis- und Teres-Major-Muskeln sowie ein Rehabilitationsprogramm für die oberen Gliedmaßen zur Behandlung von Schulterschmerzen und Funktionsproblemen, die durch Spastik der oberen Gliedmaßen verursacht werden.

Setting Die Studie wird in zwei Rehabilitationskrankenhäusern in verschiedenen Ländern (multizentrisch) durchgeführt: im Centre National de Rééducation et de Réadaptation Fonctionnelle (Rehazenter) in Luxemburg und im Centro de Medicina de Reabilitação da Região Centro Rovisco Pais (Centro de Reabilitação Rovisco Pais). ) in Portugal.

Die Datenschutzverfahren und die Datenspeicherung entsprechen der Datenschutz-Grundverordnung.

Einschreibung Potenzielle Teilnehmer werden durch die routinemäßige klinische Praxis von Ärzten und Mitgliedern des therapeutischen Teams in den beiden an der Studie beteiligten Rehabilitationskliniken identifiziert. Darüber hinaus leiten Überweisungen von anderen Krankenhäusern potenzielle Teilnehmer zur Screening-Bewertungsberatung für die klinische Studie weiter.

Alle potenziellen Kandidaten, die sich gegen eine Teilnahme an der klinischen Studie entscheiden, sowie diejenigen, die sich nach der Einschreibung für einen Rücktritt entscheiden, erhalten die für ihren jeweiligen Gesundheitszustand erforderliche Standardversorgung.

Beratung zur Screening-Bewertung Bei der ersten Konsultation treffen sich potenzielle Teilnehmer mit dem Prüfarzt und einer zuvor benannten Vertrauensperson, beispielsweise einem Familienmitglied oder einem Freund. Diese vertrauenswürdige Person ist während des gesamten Besuchs anwesend, um Unterstützung und Einblicke zu bieten. Der Prüfarzt beurteilt die Zulassungskriterien; Wenn ein Proband ein Ausschlusskriterium erfüllt, wird ihm der Grund für seine Nichtzulassung mitgeteilt, wodurch seine Teilnahme an der Studie abgeschlossen wird.

Berechtigte Teilnehmer erhalten detaillierte Informationen über die Hypothese, das Design (einschließlich der Kroneurolyse- und BoNT-A-Arme und den Randomisierungsprozess), die Ziele, das Setting, mögliche Nebenwirkungen und Risiken der Studie. Ihnen wird versichert, dass sie die Freiheit haben, sich jederzeit aus dem Verfahren zurückzuziehen. Darüber hinaus hat ihre Entscheidung zur Teilnahme, zum Rücktritt oder zum Abbruch keinen Einfluss auf ihre Standardversorgung oder -behandlung. Auch die Datenschutzmaßnahmen werden erläutert.

Sie werden außerdem darüber informiert, dass Teilnehmer, die auf keine der Interventionen ansprechen, während der sechsmonatigen Studie aus der Studie aussteigen können und ihnen ein alternatives Behandlungsprotokoll angeboten wird. Dies kann eine Änderung der Intervention oder die Implementierung anderer Therapieoptionen umfassen.

Während dieser Sitzung sammelt der Arzt demografische und klinische Daten der berechtigten Teilnehmer. Anschließend wird ihnen das Formular zur Einwilligung nach Aufklärung vorgestellt. Danach erhalten sowohl der Teilnehmer als auch die von ihm benannte Vertrauensperson eine Bedenkzeit und erhalten einen schriftlichen Überblick über den Prozess. Bei Bedarf kann ein Folgegespräch mit dem Arzt vereinbart werden, um weitere Fragen zu klären. Erst nachdem die Teilnehmer die Einverständniserklärung gelesen, verstanden und unterschrieben haben, können sie mit der Basisbewertung der Studie fortfahren.

Endpunkte und Ergebnismaße

Der primäre Endpunkt, den diese klinische Studie ermitteln soll, ist:

1. Verbesserung des passiven Bewegungsbereichs der Schulteraußenrotation. Die sekundären Endpunkte, die ermittelt werden müssen, sind:
2. Änderungen in

ich. Passiver/aktiver Bewegungsbereich der Schulter bei Abduktion ii. Muskeltonus für Innenrotatoren und Adduktoren der Schulter. iii. Schmerzen (nozizeptiv und neuropathisch) iv. Greifen / Greifen / Greifen v. Lebensqualität c. Elektromyographische Veränderungen in kroneurolysierten Nerven/entsprechenden Muskeln d. Der Grad der Erreichung der Ziele des einzelnen Teilnehmers mit der untersuchten Intervention, z. Sicherheit des Interventionsverfahrens

Probengröße. Um die erforderliche Stichprobengröße (n) für unsere Studie zu bestimmen, führte das Forschungsteam eine A-priori-Schätzung auf der Grundlage von Daten aus einer Arbeit von Tan et Jia aus dem Jahr 2021 durch, die eng mit unserer Forschung übereinstimmte. Bei den Daten handelte es sich um den Mittelwertunterschied zwischen den Gruppen 4 Wochen nach der Intervention, der einen Mittelwertunterschied von -14,56° und ein entsprechendes 95%-Konfidenzintervall (KI) von 6,70° bis 21,41° für unseren primären Endpunkt anzeigte: die Verbesserung des passiven Bewegungsbereichs der Schulteraußenrotation, gemessen durch Goniometrie.

Um die Standardabweichung (SD) zu berechnen, extrahierten die Forscher sie aus dem Konfidenzintervall mithilfe des RevMan-Tools, das auf der Cochrane-Website (https://training.cochrane.org/resource/revman-calculator) bereitgestellt wird. was eine SD von 10.857° ergab.

Anschließend verwendeten die Forscher das Sampsize-Webtool (https://app.sampsize.org.uk/), um die Stichprobengröße für einen Parallelversuch ohne Minderwertigkeit zu berechnen. Berücksichtigt wurden eine Nichtunterlegenheitsmarge von 5°, eine Potenz von 0,90, ein Signifikanzniveau von 0,05 und ein Zuteilungsverhältnis von 1. Diese Berechnung ergab eine erforderliche Stichprobengröße von 23 Teilnehmern pro Gruppe.

Basisbewertung Alle Teilnehmer werden zu Studienbeginn 1–2 Wochen vor der Interventionssitzung hinsichtlich der oben nummerierten Endpunkte anhand der jeweiligen Ergebnismaße bewertet.

Arme: Während der Interventionssitzung unterziehen sich die Teilnehmer des Kryoneurolyse-Arms einer ultraschallgesteuerten peripheren Nerven-Kryoneurolyse, während die Teilnehmer des Kontrollarms ultraschallgesteuerte intramuskuläre Injektionen von BoNT-A erhalten.

Diese Verfahren werden im Folgenden ausführlich erläutert und von Ärzten durchgeführt, die eine spezielle Ausbildung in ultraschallgeführter Kroneurolyse und intramuskulären BoNT-A-Injektionen erhalten haben. Konkret werden diese Verfahren bei Rehazenter in Luxemburg von José Pereira, M.D. und Frederic Chantraine, M.D. durchgeführt, während in Portugal Simao Serrano, M.D. und Joao Constantino, M.D. für die Durchführung verantwortlich sind. Als Ultraschallgerät kommt das E10 von General Electric zum Einsatz.

Kryoneurolyse Der Kryoneurolyse-Eingriff wird von einem ausgebildeten und erfahrenen Arzt durchgeführt. Der Eingriff in dieser Gruppe ist die ultraschallgesteuerte Kroneurolyse am Nervus pectoralis lateralis und am Nervus thoracodorsalis. Bei Bedarf können die drei Teile des großen Brustmuskels (Klavikula, Sternalmuskel und Rippenmuskel), die von verschiedenen Ästen des seitlichen Brustnervs innerviert werden, angesprochen werden.

Als Kryo-Eurolysegerät kommt das „Cryo-S Painless“ des in Polen ansässigen Herstellers Metrum zum Einsatz. Die Kryosonden haben ein Kaliber von 1,3 mm. Diese Geräte verfügen über eine medizinische Zertifizierung (CE) für Kryoanalgesie innerhalb der Europäischen Union.

Technische und Zertifizierungsdateien werden den Aufsichtsbehörden in Luxemburg zur Verfügung gestellt.

(https://www.metrum.com.pl/produkty/cryo-s-painless-2/?lang=en ). Es werden mehrere Vorsichtsmaßnahmen ergriffen, um das Auftreten von Nebenwirkungen zu verhindern. Es werden motorische Zweige oder rein motorische Nerven angegriffen, da die gezielte Behandlung gemischter sensorischer und motorischer Nerven zu unerwünschtem Taubheitsgefühl oder Dysästhesie führen kann.

Die Vorgehensweise wird in den folgenden Schritten beschrieben:

Der Hautbereich um die Injektionsstelle wird mit einer geeigneten aseptischen Lösung vorbereitet, die entsprechend den möglichen allergischen Reaktionen des vorherigen Teilnehmers ausgewählt wird. Die Haut, das Unterhautgewebe und die Muskelflächen werden mit einer kleinen Menge 1 % Lidocain betäubt (maximale Gesamtdosis 2 mg/kg).

Die Kryosonde ist steril und wird vor der Verwendung beim Teilnehmer vom interventionellen Arzt mit einem Zyklus der Eisballbildung getestet. Der Eisball und die Sonde werden auf mögliche unerwartete Fehlfunktionen überprüft.

Ein 14-Gauge-Angiokatheter wird in die anästhesierte Haut eingeführt. Die Kryosonde wird dann durch den Angiokatheter geleitet. Dadurch kann das Hautgewebe vor möglichen kältebedingten Läsionen geschützt werden.

Eine Ultraschallführung mit hochauflösender Sonde ist obligatorisch. Es ermöglicht eine Live-Visualisierung des Eingriffs, die Identifizierung der Nerven und ihrer Sonoanatomie, die Vermeidung edler Strukturen wie Gefäße und die Untersuchung aller zugrunde liegenden strukturellen Pathologien, die den Eingriff ausschließen.

Vor dem Kryoneurolysezyklus sorgt die elektrische Nervenstimulation zur Muskel- und Sinnesaktivierung für zusätzliche Sicherheit. Sie stellt sicher, dass der Zielnerv den/die entsprechenden spastischen Muskel innerviert und dass es keinen sensorischen Nervenzweig gibt, in dem die Kryoneurolyse eine Dysästhesie auslösen könnte.

Ein Zyklus der Kroneurolyse dauert 120 Sekunden. Es werden zwei Zyklen um den ausgewählten Nerv herum durchgeführt, mit einem Abstand von mindestens 45 Sekunden zwischen den Zyklen, die der Auftauphase entsprechen. Die erwartete theoretische Mindesttemperatur zwischen der Spitze der Kryosonde und dem Inneren des Eisballs beträgt etwa -75 °C und die erwartete Temperatur des benachbarten Gewebes des Eisballs während des Zyklus beträgt je nach Wärmeableitung etwa -40 °C. Die verwendeten Kryosonden sind Einweg-Kryosonden, gerade, 120 mm lang, 1,3 mm Durchmesser (18 Ga), mit integrierter Neurostimulationsfunktion (motorisch und sensorisch).

Nach Abschluss des Eingriffs wartet der Arzt auf das Auftauen und entfernt die Kryosonde vorsichtig, wenn sie sich leicht aus dem Gewebe lösen lässt.

Intramuskuläre BoNT-A-Injektion Den Teilnehmern dieser Gruppe werden intramuskuläre Injektionen von BoNT-A (Ona-Botulinum-Toxin A) in den Brustmuskel (75 UI), den Subscapularis (75 UI) und den Teres major (50) verabreicht, die durch Ultraschall und elektrische Neurostimulation gesteuert werden UI), Verdünnung 100UI/ml. Die Auswahl und Dosierung dieser Muskeln basiert auf einer Literaturrecherche 60,76,77,81, in der diese drei Muskeln für ein häufiges spastisches Muster der Schulteradduktion und Innenrotation verantwortlich gemacht werden und zu den Schulterschmerzen beitragen.

Das Verfahren folgt der institutionellen Routinepraxis in Bezug auf das intramuskuläre Injektionsverfahren von BoNT-A unter Verwendung von Ultraschall mit oder ohne elektrische neuromuskuläre Stimulation und wird von einem ausgebildeten und erfahrenen Arzt durchgeführt.

Randomisierung Um Verzerrungen zu minimieren, erfolgt die Zuordnung der Teilnehmer mit Zulassungskriterien zu einer der beiden Gruppen (ultraschallgeführte/Neurostimulations-Kryoneurolyse oder intramuskuläre BoNT-A-Injektion) randomisiert. Der Randomisierungsprozess wird von einem unabhängigen Mitglied des Forschungsteams geleitet, ist verblindet und steht in keinem Zusammenhang mit Interventionssitzungen oder der Bewertung von Ergebnismaßen. Um Selektionsverzerrungen zu vermeiden, wird ein Webtool zur Randomisierung klinischer Studien verwendet, sodass kein Mensch Einfluss auf die Zuteilung des Versuchsarms des Probanden hat.

Der Randomisierungsprozess basiert auf einer Blockzuteilung von 4 mit einer Stratifizierung nach Grad der Beeinträchtigung. Diese Strategie ermöglicht es, während der laufenden Studie ein Gleichgewicht zwischen den beiden Gruppen hinsichtlich der Anzahl der Patienten und des Beeinträchtigungsprofils der Patienten herzustellen. Bei der Stratifizierung nach Beeinträchtigungsgrad werden die Teilnehmer entsprechend dem Fugl-Meyer-Score aus der Basisbewertung hierarchisch in 4 Cluster eingeteilt: schwer (0–15), schwer bis mittelschwer (16–34); mäßig-mild (35-53); mild (54-66).

Maskierung Aufgrund der Natur dieser Studie ist die Verblindung entweder der Teilnehmer oder der Prüfer der Ergebnismaße nicht realistisch und daher gibt es keine Maskierung. Eine Verblindung des interventionistischen Arztes ist aus offensichtlichen Gründen unmöglich. Da die Teilnehmer beider Gruppen eine Intervention erhalten, die auf einen therapeutischen Effekt abzielt, ist ein Placebo-/Nocebo-Effekt-Bias nicht zu erwarten. Aus diesem Grund erkennen die Forscher mögliche Einschränkungen an, wie etwa eine mögliche Verzerrung der Ergebnismessungen aufgrund der fehlenden Maskierung.

Umfassende Bewertung Die umfassende Bewertung sowohl zu Studienbeginn als auch während der gesamten Studie wird von denselben Gutachtern durchgeführt, die auf drei Personen beschränkt sind. Diese Gutachter sind in der Anwendung der Ergebnismaße bestens geschult und Teil des institutionellen Personals, bestehend aus Physiotherapeuten und Ergotherapeuten. Die Auswertungen finden an speziellen Stationen nach dem im Studienablaufplan festgelegten Zeitplan statt und werden elektronisch dokumentiert. Das Dokument „Case Report Form“ (CRF) beschreibt die umfassende Bewertung der Ergebnismaße.