経口投与されたNAD+前駆体の代謝フラックスを追跡します

背景と重要性

1。 酸化還元反応とATP生成における重要な役割を超えて、NAD+は、サーチュイン、PARP、CD38などのいくつかのシグナル伝達酵素の共層としても機能します。 全身性NAD+不足は、ペラグラのような病気を引き起こす可能性があります。 NAD+の低下は、老化および年齢に関連した障害に関係しています。

1.2 NAD+前駆体の経口NAD+前駆体投与（例：NMN、NR、NAM）は、NAD+レベルを高めることができます。 人間の研究では、経口NMNが血液nad+濃度を上昇させることが示されていますが、その吸収、代謝、および全体的な生物学的利用能の多くの側面は依然としてあまり理解されていません。 げっ歯類の研究では、経口NMNが全身循環に入る前にNAMに部分的に変換され、腸内で広範な最初のパス代謝を受けることが示唆されています。

1.3老化とNAD+げっ歯類モデルでは、動物が年をとるにつれてNAD+レベルが頻繁に低下します。 いくつかの証拠は、NAD+ターンオーバーが老化したげっ歯類で上昇する可能性があることを示しており、NAD+消費の割合が高いことを示唆しています。 しかし、同等のトレーサー研究はまだ人間では実施されていません。

1.4ヒトトレーサー研究の必要性これらの化合物は、加齢性疾患の予防と治療のために調査されています。 それらがどのように吸収され、異なる組織でNAD+を正確に高めるかを明確にする必要があります。 安定した同位体標識NMNとNAMを使用すると、口腔前駆体からの流動を血液、筋肉、尿、および便にマッピングするのに役立ち、老化がNAD+ターンオーバーにどのように影響するかを明らかにします。

2。目的と目的

AIM 1：健康な若年成人の安定した同位体トレーサーと質量分析法を使用して、経口投与されたNMNまたはNAMがどのように代謝されるか、NAD+プールに入る方法、および他の代謝物に排泄または変換されるかを追跡します。

AIM 2：高齢者のこれらの同じフラックスを比較します（65歳以上）。 調査員は、年齢が前駆体からNAD+までの代謝経路を変化させるかどうか、および高齢者がNAD+のより高い消費量（売上高）を示すかどうかを特に確認したいと考えています。

3。研究デザイン

3.1概要ブリガムおよび女性病院でのシングルセンタートライアル。

グループ：参加者の2つの主要なグループ：

グループA（NMNグループ）：16人の参加者（18〜40歳の8人の若い成人、65歳以上の8人の高齢者）。

グループB（NAMグループ）：16人の参加者（8人、8人年長）。 各参加者は、NMNまたはNAMのいずれかを14日間経口摂取します。 この研究では、安定した同位体（非ラジオアクティブ）を使用してNMNまたはNAMを標識して、これらの分子がNAD+およびその下流の代謝物でどのように現れるかを追跡します。

3.2治療期間参加者は、14日間、割り当てられた治療（NMNまたはNAM）の毎日の投与量を受け取ります。 1日目と14日目に行われた詳細なサンプリング。

3.3投与NMN：1日1回1000 mg（4つの250 mgカプセル）。 NAM：1日1回370 mg。 1日目と14日目には、経口用量全体が安定した同位体で完全に標識されます。中間日（2-13）には、製品は無効です。

3.4主要な評価1日目と14日目に複数の時点（例：前投与、30分、1時間、2時間、4時間、8時間）で血液が描かれます。

筋肉の筋肉生検（1日目と14日目、通常は投与後約6〜8時間後）の筋肉生検では、筋肉NAD+プールに標識された前駆体がどの程度表示されるかを判断します。

1〜2日目と14〜15日目の尿と便のタイミングの収集は、前駆体またはNAD+代謝物がどのように排泄されるかを確認し、腸内マイクロビオーム（NAD+前駆体代謝に影響を与え、NMNまたはNAMによって影響を受ける可能性がある）を特徴づけます。

4。エンドポイント

主要エンドポイント（NMNグループの場合）末梢血の割合NAD+安定性同位体標識トレーサーを含む

主要エンドポイント（NAMグループの）末梢血の割合NAD+安定性同位体標識トレーサーを含む

5.研究手順のスクリーニング段階（1日目まで4週間前）病歴、人口統計、臨床検査（CBC、化学、A1C）、身体検査、およびEKGが示されている場合。

適格性を確認します。 介入段階（1〜14日目）

1日目：

ベースラインの血液サンプルと筋肉生検を収集します。 血液は複数の時点で描画されます（例：前投与、30分、1時間、2時間、4時間、8時間）。

時間0に安定したアイソトープ標識生成物（NMNまたはNAM）を投与します。指定された間隔で血液を繰り返します。 尿と便を集めます。

2日目：

追加の採血。 自宅で毎日、ラベルのない研究製品を服用し始めます。

3、5、8日：

血液サンプリング、バイタルサイン、アドヒアランスチェックのための短い訪問。

14日目：

ベースラインの血液サンプルと筋肉生検を収集します。 血液は複数の時点で描画されます（例：前投与、30分、1時間、2時間、4時間、8時間）。

時間0に安定したアイソトープ標識生成物（NMNまたはNAM）を投与します。尿と便を収集します。

15日目：

非標識治療（NAMまたはNMN）投与。 フォローアップの血液が描かれます。

フォローアップフェーズ：

16日、43日：

最終的な安全ラボは、有害事象を確認し、残る可能性のあるラベル付け/ラベル付けされたNAD+または代謝産物を測定します。

6。リスクと安全

医薬品の安全性：

以前のフェーズ1試験では、1日2回まで1000 mgのNMNが安全で忍容性が高く、深刻な薬物関連の有害事象はありません。

ナムは一般に、これらの用量で安全であると認識されています。 高用量のナイアシンは、フラッシング、GI妨害、または肝臓酵素の上昇を引き起こす可能性がありますが、それらはNMNまたはNAMでは見られていません。

筋生検：

生検部位での一時的な不快感、打撲、またはまれな感染の可能性。 チームは、局所麻酔と標準の滅菌技術を使用します。

血の抽選：

一般的なリスクには、一時的な痛みや打撲、めったに感染しません。

尿と便のコレクション：

主なリスクは不便であり、軽度の不快感です。コレクション自体からの重大な医療リスクはありません。

有害事象報告：

プロトコルは、定期的な監視とレポートを指定します。 安全レビュー委員会（SRC）は6か月ごとに会合します。

7。統計分析

一次分析：

血液、PBMC、筋肉、尿、および便で標識されたNAD++対ラベルのない割合を定量化します。

若いと高齢者を比較して、老化がNAD+前駆体代謝のルートまたは大きさをシフトするかどうかを確認します。

モデル：

年齢、性別、ベースライン値の要因を備えた混合モデル繰り返し測定（MMRM）またはANCOVA。

サンプルサイズ：

16人あたり16人の被験者（NMNグループでは8人 + 8人、NAMグループで8人 + 8歳以上）は、パイロットデータと安定同位体トレースの特殊な性質に基づいています。

8。研究と物流を研究します

ランダム化：

1：1のNMN対NAMの比率、ブロックランダム化、年齢層ごとに層別化されています。

目がくらむ：

このプロトコルは、2つの標識前駆体の非盲検比較です。

データ管理：

電子CRF、RedCapデータベース、調査員による検証。

監視：

内部チームプラススポンサーの監視。

倫理的な考慮事項：

IRBの承認、インフォームドコンセントの詳細な目標、手順、およびリスク。 参加者の安全性を確保することに重点を置いています。

9。重要性と潜在的な影響

このプロトコルは、ヒト組織のNAD+前駆体（NMN、NAM）がNAD+になる方法など、知識の重要なギャップに対処します。

結果は、高齢者のNAD+離職率が明らかに高いかどうかを通知し、NAD+の増強に対して異なる反応をする可能性があります。

調査結果は、老化および代謝の健康に関連する治療または予防環境におけるNMN/NAMの臨床投与推奨事項を形成する可能性があります。