Verfolgung des metabolischen Flusses von oral verabreichten NAD+ -Pripporen

Hintergrund und Bedeutung

1.1 Rolle von NAD+in der Physiologie -Nikotinamid -Adenin -Dinukleotid (NAD+) ist ein wichtiges Coenzym in allen lebenden Organismen, die in oxidierten (NAD+) und reduzierten (NADH) -Formen existieren. Neben seiner wichtigen Rolle bei Redoxreaktionen und der ATP-Erzeugung dient NAD+ auch als Co-Substrat für mehrere Signalenzyme wie Sirtuine, PARPs und CD38. Systemische NAD+ Insuffizienz kann Krankheiten wie Pellagra verursachen; Eine verringerte Verfügbarkeit von NAD+ war an alternden und altersbedingten Erkrankungen beteiligt.

1,2 orale NAD+ -Preporsoren -Verabreichung von NAD+ Vorläufern (z. B. NMN, NR, NAM) kann die NAD+ -Pegel steigern. Obwohl die menschliche Forschung gezeigt hat, dass orale NMN die NAD+ -Konzentrationen von Blut erhöht, sind viele Aspekte seiner Absorption, des Stoffwechsels und der Gesamtbioverfügbarkeit immer noch schlecht bekannt. Nagetierstudien deuten darauf hin, dass orale NMN im Darm einen umfangreichen Erstpassstoffwechsel unterzogen wird, wobei vor dem Eintritt in den systemischen Kreislauf eine teilweise Umwandlung in NAM umgewandelt wurde.

1,3 Alterung und NAD+ In Nagetiermodellen sinken die NAD+ -Pegel häufig, wenn die Tiere älter werden. Einige Hinweise deuten darauf hin, dass NAD+ -Werkendou bei alternden Nagetieren erhöht werden kann, was auf eine höhere Rate des NAD+ -Donkters hindeutet. Äquivalente Tracer -Studien wurden jedoch beim Menschen noch nicht durchgeführt.

1.4 Bedürfnis nach menschlichen Tracer-Studien Diese Verbindungen werden zur Prävention und Behandlung von altersbedingten Krankheiten untersucht. Es besteht die Notwendigkeit zu klären, wie sie absorbiert werden und wie genau sie NAD+ in verschiedenen Geweben erhöhen. Die Verwendung stabiler Isotope-markiertes NMN und NAM hilft dabei, den Fluss von oralen Vorläufern in Blut, Muskeln, Urin und Stuhl zu kartieren und zeigt auch, wie alternder NAD+ -Unterouation beeinflusst.

2. Ziele und Ziele

AIM 1: Verwenden Sie stabile Isotopen -Tracer und Massenspektrometrie bei gesunden jungen Erwachsenen, um zu verfolgen, wie oral verabreichtes NMN oder NAM metabolisiert wird, wie sie in NAD+ -Pools eintreten und wie viel ausgeschieden oder in andere Metaboliten umgewandelt wird.

AIM 2: Vergleichen Sie dieselben Flüsse bei älteren Erwachsenen (≥ 65 Jahre). Die Ermittler möchten ausdrücklich sehen, ob das Alter den Stoffwechselweg vom Vorläufer nach NAD+ verändert und ob ältere Erwachsene einen höheren Verbrauch (Umsatz) von NAD+ aufweisen.

3. Studiendesign

3.1 Übersicht über ein Zentrum im Brigham and Women's Hospital.

Gruppen: Zwei Hauptgruppen von Teilnehmern:

Gruppe A (NMN-Gruppe): 16 Teilnehmer (8 junge Erwachsene im Alter von 18 bis 40 Jahren; 8 ältere Erwachsene im Alter von ≥ 65).

Gruppe B (NAM -Gruppe): 16 Teilnehmer (8 junge; 8 älter). Jeder Teilnehmer nimmt 14 Tage entweder NMN oder NAM oral ein. Die Studie verwendet stabile Isotope (nicht radioaktiv), um NMN oder NAM zu kennzeichnen, um zu verfolgen, wie diese Moleküle in NAD+ und ihren nachgeschalteten Metaboliten erscheinen.

3.2 Behandlungsdauer Die Teilnehmer erhalten 14 Tage lang tägliche Dosen ihrer zugewiesenen Behandlung (NMN oder NAM). Detaillierte Probenahme an den Tagen 1 und 14.

3,3 Dosierung NMN: 1000 mg einmal täglich (vier 250 mg Kapseln). NAM: 370 mg einmal täglich. An den Tagen 1 und 14 ist die gesamte mündliche Dosis vollständig mit stabilen Isotopen markiert. An den mittleren Tagen (2-13) ist das Produkt nicht veröffentlicht.

3.4 Schlüsselbewertungen Blut zeichnet an mehreren Zeitpunkten (z. B. Vordosis, 30 min, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Stunden, 8 Stunden) an den Tagen 1 und 14.

Muskelbiopsien der Vastus lateralis (Tage 1 und 14, typischerweise ~ 6-8 Stunden nach der Dosis), um festzustellen, wie viel markierter Vorläufer in Muskel-NAD+ -Pools erscheint.

Timierte Sammlung von Urin und Stuhl am Tagen 1-2 und 14-15, um zu sehen, wie der Vorläufer- oder NAD+ -Metaboliten ausgeschieden werden, und um das Darmmikrobiom zu charakterisieren (was den NAD+ -Pleiter-Stoffwechsel beeinflussen und durch NMN oder NAM betroffen sein kann).

4. Endpunkte

Primäre Endpunkte (für die NMN -Gruppe) Bruchteil des peripheren Blutes NAD+, das den stabilen Isotop -markierten Tracer enthält

Primäre Endpunkte (für die NAM -Gruppe) Bruchteil des peripheren Blutes NAD+, das das stabile Isotop -markierte Tracer enthält

5. Studienverfahren Screening -Phase (bis zu 4 Wochen vor Tag 1) Krankengeschichte, Demografie, Labortests (CBC, Chemie, A1C), körperliche Untersuchung und EKG, falls angegeben.

Berechtigung bestätigen. Interventionsphase (Tage 1-14)

Tag 1:

Sammeln Sie Grundlinienblutproben und Muskelbiopsie. Das Blut zieht zu mehreren Zeitpunkten (z. B. Vordosis, 30 min, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Std., 8 Stunden).

Stabil-Isotope-markiertes Produkt (NMN oder NAM) zum Zeitpunkt 0. Wiederholen Sie Blutentwürfe in bestimmten Intervallen. Sammeln Sie Urin und Stuhl.

Tag 2:

Zusätzliches Blut ziehen. Nehmen Sie täglich zu Hause täglich unmarkiertes Studienprodukt.

Tage 3, 5, 8:

Kurze Besuche zur Blutprobenahme, Vitalfunktionen, Adhärenzprüfung.

Tag 14:

Sammeln Sie Grundlinienblutproben und Muskelbiopsie. Das Blut zieht zu mehreren Zeitpunkten (z. B. Vordosis, 30 min, 1 Stunde, 2 Stunden, 4 Std., 8 Stunden).

Stabil-Isotope-markiertes Produkt (NMN oder NAM) zum Zeitpunkt 0 verwalten. Sammeln Sie Urin und Stuhl.

Tag 15:

Verabreichung der nicht beliebigen Behandlung (NAM oder NMN). Follow-up-Blut-Ziehung.

Follow-up-Phase:

Tage 16, 43:

Endgültige Sicherheitslabors, prüfen Sie, ob unerwünschte Ereignisse markiert/unmarkiertes NAD+ oder Metaboliten messen, die möglicherweise verweilen.

6. Risiken und Sicherheit

Drogensicherheit:

Frühere Phase-1-Studien zeigen, dass 1000 mg NMN bis zweimal täglich sicher und gut vertragen, ohne ernsthafte unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit Drogen.

NAM wird in diesen Dosen allgemein als sicher anerkannt. Hochdosiertes Niacin kann zu Spülen, GI-Störungen oder Leberenzymerhöhen führen, aber diese wurden nicht mit NMN oder NAM gesehen.

Muskelbiopsie:

Potenzial für vorübergehende Beschwerden, Blutergüsse oder seltene Infektionen am Biopsie. Das Team wird lokale Anästhesie- und Standard -sterile Technik anwenden.

Blut zeichnet:

Zu den häufigen Risiken zählen vorübergehende Schmerzen oder Blutergüsse sowie selten eine Infektion.

Urin- und Stuhlsammlung:

Hauptrisiko sind Unannehmlichkeiten und milde Beschwerden. Kein signifikantes medizinisches Risiko aus der Sammlung selbst.

Unerwünschte Ereignisse berichten:

Das Protokoll gibt eine regelmäßige Überwachung und Berichterstattung an. Ein Sicherheitsüberprüfungsausschuss (SRC) trifft sich alle sechs Monate.

7. Statistische Analyse

Primäranalysen:

Quantifizieren Sie den Anteil markierter NAD+ vs. unmarkiert in Blut, PBMCs, Muskeln, Urin und Stuhl.

Vergleichen Sie junge und ältere Erwachsene, um festzustellen, ob das Altern den Weg oder die Größe des NAD+ -Pleiter -Metabolismus verändert.

Modelle:

Wiederholte Maßnahmen mit gemischtem Modell (MMRM) oder ANCOVA mit Faktoren für Alter, Geschlecht und Basiswerte.

Stichprobengröße:

16 Probanden pro Arm (8 Young + 8 älter in der NMN-Gruppe; 8 Young + 8 älter in der NAM-Gruppe) basiert auf Pilotdaten und dem speziellen Charakter der stabilen Isotopenverfolgung.

8. Studienverhalten und Logistik

Randomisierung:

1: 1 Verhältnis zu NMN gegen NAM, blockrandomisiert, nach Altersgruppe geschichtet.

Blendung:

Das Protokoll ist ein offener Vergleich von zwei markierten Vorläufern.

Datenverwaltung:

Elektronische CRFs, Redcap -Datenbank, Überprüfung durch Ermittler.

Überwachung:

Internal Team Plus -Sponsor -Aufsicht.

Ethische Überlegungen:

IRB -Genehmigung, Einverständniserklärung Detailziele, Verfahren und Risiken. Betonung der Gewährleistung der Sicherheit der Teilnehmer.

9. Bedeutung und mögliche Auswirkungen

Das Protokoll befasst sich mit kritischen Wissenslücken wie der mündlichen Einnahme von NAD+ -Preprequern (NMN, NAM) in menschlichen Geweben zu NAD+.

Die Ergebnisse werden darüber informiert, ob ältere Erwachsene einen deutlich höheren NAD+ -Untersatz haben und auf NAD+ Augmentation unterschiedlich reagieren könnten.

Die Ergebnisse könnten klinische Dosierungsempfehlungen für NMN/NAM in therapeutischen oder vorbeugenden Umgebungen im Zusammenhang mit Altern und Stoffwechselgesundheit beeinflussen.