シラスタチンを使用したネフロトキシン誘発性急性腎障害の予防 (PONTiAK)

慢性疾患とともに生きる背景の人々は、しばしば入院を必要とします。そこでは、しばしばさまざまな薬にさらされます。 一般的な薬物には、癌の治療薬、臓器移植または自己免疫状態の免疫抑制、感染症の抗生物質、およびイメージング手順のためのコントラスト色素が含まれます。 これらの薬物の多くは、腎毒性があり、入院患者の25％、特に複数の薬物の組み合わせを受けている患者のうち25％で病原性急性腎障害（AKI）を引き起こす可能性があります。 AKIの長期的な結果は多く、長期入院、再入院のリスクの増加、慢性腎疾患（CKD）の進行、および腎不全が含まれます。 Akiは他の臓器系にも影響を及ぼし、主要な有害な心血管（CV）イベントと死のリスクを高めます。 AKIは、長期の患者の転帰に大きな影響を及ぼし、急性期医療と長期慢性疾患管理のための資源使用の増加の両方により、健康システムに高い負担をかけます。

AKIの発生率は年間10％上昇しており、65歳以上の人や既存の慢性疾患の人で最も高くなっています。 より多くの患者がAKIを経験するにつれて、CKD、腎不全、CVイベント、および死亡への進行率の上昇により、これらの結果から生じる健康上の負担がますます明らかになりました。 腎毒性AKIは一般的であり、結果が悪いと関連していますが、現在、薬物回避以外の効果的な予防戦略が不足しています。

臨床的問題と機会：

腎毒性AKIは入院患者の間で一般的であり、現在、予防に利用できる薬理療法はありません。 ジャストインタイムアクション（NINJA）研究イニシアチブによって無効にされた腎毒性の損傷は、腎毒性AKIのリスクが高い患者を特定するための戦略を開発、実施、評価しました。 忍者基準を採用したいくつかの研究では、抗生物質（バンコマイシン、アミノグリコシド）、X線撮影造影剤、およびカルシヌーリン阻害剤を含む複数の薬物曝露を伴う入院患者の腎毒性AKIの発生率が20〜30％の発生率を示しています。 北米の入院成人では、抗生物質とヨウ素化のコントラストは、すべての腎毒性AKIの半分以上に関係しています。 これらの薬への曝露を避けようとすることは、患者が利用可能な最良の治療法を受けないことを否定するため、最適ではありません。 アルバータ州のすべての病院で一般的なコンピューター化された臨床情報システムの実施は、高リスクの腎毒性薬曝露の患者を効率的に特定する機会を提供し、AKIとその下流の結果を防ぐための介入をテストします。

現在の証拠：

CIHRは、私たちの機関や他の人々からの研究に資金を提供しており、AKIの病因への主要な貢献者としてネフロトキシンの管状摂取を特定しました。 ジペプチダーゼ-1（DPEP1）およびメガリン（LRP2）は、腎臓の近位尿細管における腎毒性薬の摂取に寄与するタンパク質です。 DPEP1は、腎臓に対する好中球および炎症性単球の動員に重要な主要な非古典的な白血球接着受容体でもあります。

シラスタチンは、抗生物質イミペネムの分解を防ぐために、酵素DPEP1阻害剤としてヒト使用するために開発および承認された小分子です。 DPEP1およびLRP2の阻害により、シラスタチンは、コントラスト、バンコマイシン、ゲンタマイシン、シスプラチン、およびシクロスポリンからの腎毒性AKIの細胞培養および動物モデルにおける尿細管薬物摂取と腎臓障害の予防に効果的であることが証明されています。 シラスタチンはまた、炎症によって媒介されるさまざまな原因によるDPEP1を介した腎障害を防ぎます。 これらの理由により、シラスタチンは、臨床使用が承認されたイミペネム - シラスタチン製剤を使用して、腎毒性AKI予防のヒト研究で間接的にテストされています。

系統的レビューでは、カルシヌーリン阻害剤、抗生物質、化学療法などのさまざまな腎毒性薬を投与されている患者におけるイミペネムシラスタチンの腎保護効果を評価した10の研究（5 RCT、n = 535患者、5つの観察的比較有効性研究n = 6,198）を特定しました。 特定されたすべての研究では、腎障害のリスクが低いことが報告されています（リスク比0.54 [95％CI、0.41〜0.72]、および/またはより良い腎機能が、コンパレータ群よりもイミペネムシラスタチンを投与された患者の治療後7〜30日です。

研究の根拠：

チラスタチンを再利用して尿細管毒素/薬物の取り込みと腎炎症を標的とすることは、腎毒性AKIから腎臓を保護し、最終的に患者の腎臓とCVの結果を改善するための非常に有望で科学的に合理的なアプローチを表しています。

ポンティアック研究は、革新的な電子採用とデータ収集方法を適用して、この治療戦略の有効性に関する新しい証拠を効率的に生成するために、ランダム化研究を完了します。 集合的に、この研究は、極めて重要で一般化可能な結果を​​生み出し、極めて重要なフェーズ3の研究に通知するだけでなく、最終的な薬物承認に必要なそのような臨床研究を効率的かつ効果的に実施するための方法も加速します。 シラスタチンがニフロトキシン誘発性AKIの発生率を10％減らすと、臨床診療を大幅に変化させ、毎年カナダで10,000以上のAKIエピソードを防ぎます。 この大幅なAKI削減は、入院と下流の有害な腎臓およびCVイベントを削減する可能性があり、年間7800万ドルを節約します。

研究デザインとワークフロー

ポンティアック研究は、腎毒性AKIのリスクがある入院成人におけるランダム化された二重盲目のプラセボ対照優位性研究です。 適格な参加者は、アルバータ州の6つの最大の病院で使用されているConnect Careと呼ばれる共通臨床情報システムで実施された腎毒性薬物曝露患者のコンピューター対応症例発見アルゴリズムを使用して特定されます。 症例発見のアプローチは、7つの薬物クラス（ラジオココントラスト染料）の47の薬物の証拠に基づいたリスト、またはアミノグリコシド抗生物質またはバンコマイシンの3日以上のバンコミシンの処方から同じ日に3つの薬物にさらされることによって定義される証拠に基づいたアルゴリズムである忍者から採用されます。 忍者は、AKIのリスクが高い入院患者を特定するために豊かにするための検証済みのアプローチです。 DPEP1/LRP2取り込みを介してAKIを媒介する薬物の積極的な順序でネフロトキシン曝露基準を満たしている患者は毎日特定され、インフォームドコンセントを得るためにアプローチし、中央のWebベースのシステムを使用してシラスタチンまたはプラセボに1：1を無作為化します。 入院患者に加えて、適格な化学療法薬を投与されている患者（例： プラチン）日中は病院の医学ユニットもアルゴリズムによって特定され、募集のためにアプローチされます。

IVシラスタチンまたは一致するプラセボによる治療は、ランダム化後できるだけ早く開始され、繰り返し投与、退院、または透析の開始を必要とする薬物の腎毒性薬への最後の曝露後最大24時間後に継続されます。 Day Medicineの患者は、腎毒性薬を投与する直前にIVシラスタチンまたは一致するプラセボを1回投与します（通常、IV液、抗emetic、および鎮痛剤投与を伴う前処理時に）。 研究薬は、患者の出席医師またはサイト捜査官の判断に基づいて、いつでも中止される可能性があります。

参加者は、腎毒性薬曝露の期間中にランダム化後に病院で毎日追跡され、48時間または退院するまで続きます。 この期間中、腎機能の毎日の測定（血清クレアチニン）は、AKIの主要な結果を確認するために、忍者ラボテストアルゴリズムに従って標準化された方法で収集されます。 参加者はまた、治療期間を通して毎日記録され、腎毒性薬物治療の終了後48時間記録されたバイタルサインと尿の出力の結果を抱えています。 Day Medicineの患者は、IMP/プラセボ注入の前後にバイタルサインが記録され、シスプラチンまたはカルボプラチンによる治療の終了時に尿の出力が記録され、IMP/プラセボ注入前と腎毒性薬投与後2日目と7日目に行われた腎機能の血液労働。

有害事象は、治療期間を通して毎日48時間を通して記録されます。 また、すべての参加者は、ランダム化後30日後にフォローアップを受け取ります。これには、電子医療チャートのレビューが含まれ、電話による評価が含まれ、研究の二次的な結果を確認します。 可能な限り、研究の薬物関連とみなされ、退院時に進行中の有害事象は、解決に続くか、未解決のイベントが安定しているという決定がなされるまで続きます。

また、すべての参加者から、定期的に収集された管理健康データとのリンクについて同意が求められ、研究登録からの拡張された合計2年間のフォローアップにわたって主要な有害な腎臓と心血管の結果を測定します。

サンプルサイズの研究では、698人の患者（腕あたり349）を募集して、85％の患者を採用して、85％のパワーを達成して、プラセボ群の25％からチラスタチンアームの15％にAKIの発生率の10％の絶対リスク低下を検出します。 Pontiak試験の動力測定に関する最小限の臨床的に重要な違いは、AKI予防臨床試験の設計に関する既存の文献からの推奨事項によって通知されます。 イミペネムシラスタチン対プラセボの10回の試験が成人で実施されており、私たちの更新された系統的レビューは、0.42（95％CI 0.26-0.69）のAKIのプールオッズ比を生み出しました。 対応する絶対リスク低下は32％（95％CI 16 -77％）です。 調査官は、AKI発生率の10％の臨床的に重要な絶対的な差が大幅に少ないことを考慮して、シミュレーションにより電力分析を実施しました。 二項分布から引き出された0.25（プラセボ）と0.15（シラスタチン）の2つのイベント確率、0.05の両側タイプ1誤差率（カイ二乗検定の適用）を仮定すると、少なくとも10,000の複製を実験の複製を使用して、調査員は349人の参加者がARMごとに85％のパワーをポンティエックにもたらすことを発見しました。 このサンプルサイズでは、トライアルのフォローアップが最大10％の損失であっても、トライアルのパワーは80％です。