Zapobieganie ostrym uszkodzeniu nerek indukowanym nefrotoksyną za pomocą cilastatyny (PONTiAK)

Tło osoby żyjące z przewlekłymi chorobami często wymagają hospitalizacji, gdzie często są narażeni na różne leki. Wspólne leki obejmują leki na leczenie raka, immunosupresję przeszczepu narządów lub stanów autoimmunologicznych, antybiotyki infekcji i kontrastowe barwniki w procedurach obrazowania. Wiele z tych leków może być nefrotoksyczne i powodować jatrogenne ostre uszkodzenie nerek (AKI) u 25% hospitalizowanych pacjentów, szczególnie wśród osób otrzymujących kombinacje wielu leków. Długoterminowe konsekwencje AKI są wiele i obejmują przedłużoną hospitalizację, zwiększone ryzyko readmisji, postęp przewlekłej choroby nerek (CKD) i niewydolność nerek. AKI wpływa również na inne układy narządów i zwiększa ryzyko poważnych zdarzeń i śmierci niekorzystnych działań sercowo -naczyniowych (CV). AKI ma głęboki wpływ na długoterminowe wyniki pacjentów i nakłada duże obciążenie dla systemu opieki zdrowotnej poprzez zwiększenie wykorzystania zasobów w ostrej opiece, jak i na długoterminowe zarządzanie chorobą przewlekłą.

Częstość występowania AKI rośnie o 10% rocznie i jest najwyższa u osób w wieku 65 lat i starszych oraz wśród osób z wcześniej istniejącymi chorobami przewlekłymi. Ponieważ coraz więcej pacjentów doświadcza AKI, obciążenie zdrowotne wynikające z tych wyników staje się coraz bardziej widoczne, przy rosnącym wskaźniku progresji do CKD, niewydolności nerek, zdarzeń CV i śmierci. Chociaż nefrotoksyczne AKI jest powszechne i związane ze złymi wynikami, obecnie brakuje skutecznych strategii zapobiegawczych innych niż unikanie narkotyków, co jest nieoptymalne, ponieważ odmawia pacjentów wrażliwych od otrzymywania wielu skutecznych terapii medycznych.

Problem kliniczny i możliwości:

Nefrotoksyczne AKI jest powszechne wśród pacjentów hospitalizowanych, a obecnie nie ma dostępnych terapii farmakologicznych do zapobiegania. Nefrotoksyczne obrażenia negowane przez inicjatywę badawczą Just-in-Time Action (NINJA) rozwinęła się, wdrożyła i oceniła strategie identyfikacji pacjentów o wysokim ryzyku nefrotoksycznego AKI, w celu poprawy identyfikacji pacjentów z wysokim ryzykiem i zmniejszeniu szkód związanych z AKI. Kilka badań wykorzystujących kryteria NINJA wykazało częstość występowania nefrotoksycznego AKI wynoszącego 20–30% wśród hospitalizowanych pacjentów z wieloma ekspozycjami na leki, w tym z antybiotykami (wankomyna, aminoglikozydy), radiograficznego barwnika kontrastowego i kalcyneuryny zidentyfikowanych wśród najczęściej powiązanych agentów. U hospitalizowanych dorosłych w Ameryce Północnej antybiotyki i kontrast jodowany są związane z ponad połową wszystkich nefrotoksycznych AKI. Próba uniknięcia narażenia na te leki jest nieoptymalna, ponieważ zaprzecza pacjentom od otrzymywania najlepszych dostępnych terapii. Wdrożenie wspólnego skomputeryzowanego systemu informacji klinicznej we wszystkich szpitalach w Albercie daje możliwość skutecznego zidentyfikowania pacjentów z narażeniem na leki nefrotoksyczne o wysokim ryzyku oraz interwencje testowe w celu zapobiegania AKI i jego dalszemu konsekwencjom.

Obecne dowody:

CIHR finansowało badania z naszej instytucji i innych zidentyfikowały rurowe pobieranie nefrotoksyn jako głównego czynnika przyczyniającego się do patogenezy AKI. Dipeptydaza-1 (DPEP1) i megalina (LRP2) są białkami, które przyczyniają się do wychwytu leków nefrotoksycznych w proksymalnych kanalikach nerek. DPEP1 jest również głównym nieklasycznym receptorem adhezji leukocytów, który ma kluczowe znaczenie w rekrutacji neutrofili i zapalnej monocytów do nerek.

Ciilastatyna jest małą cząsteczką opracowaną i zatwierdzoną do użycia przez ludzi jako enzymatyczny inhibitor DPEP1 w celu zapobiegania degradacji imipenem antybiotykowego. Poprzez hamowanie DPEP1 i LRP2, cilastatyna okazała się skuteczna w zapobieganiu pobieraniu leków rurowych i uszkodzeniu nerek w hodowli komórkowej i modelach zwierzęcych nefrotoksycznych AKI z kontrastu, wankomycyny, gentamycyny, cisplatyny i cyklosporyny. Ciilastatyna zapobiega również uszkodzeniu nerek za pośrednictwem DPEP1 z różnych przyczyn, w których pośredniczy stan zapalny. Z tych powodów ciilastatyna była pośrednio badana w badaniach na ludziach pod kątem zapobiegania nefrotoksycznym AKI, przy użyciu preparatów imipenem-cilastatyny zatwierdzonych do użycia klinicznego.

Systematyczny przegląd zidentyfikował 10 badań (5 RCT, n = 535 pacjentów; 5 obserwacyjnych porównawczych badań skuteczności n = 6198), które oceniały nefroprotekcyjne działanie imipenem-cylastatyny u pacjentów otrzymujących różnorodne leki nefrotoksyczne, w tym hamowanie kalcyneuryny, antybiotyki i chemioterapia. Wszystkie zidentyfikowane badania wykazały niższe ryzyko uszkodzenia nerek (wskaźnik ryzyka łącznego 0,54 [95% CI, 0,41 do 0,72] i/lub lepsza funkcja nerek od 7 do 30 dni po leczeniu wśród pacjentów otrzymujących imipenem-cilastatynę niż grupy komparatora.

Uzasadnienie do nauki:

Przenow przeznaczenie cilastatyny w celu ukierunkowania na pobieranie toksyny/leków rurowych i stanu zapalnego nerki stanowi wysoce obiecujące i naukowo racjonalne podejście do ochrony nerek przed nefrotoksycznym AKI, a ostatecznie poprawić wyniki nerek i CV u pacjentów.

Badanie Pontiak zastosuje innowacyjne metody rekrutacji elektronicznej i gromadzenia danych, aby ukończyć randomizowane badanie, aby skutecznie wygenerować nowe dowody dotyczące skuteczności tej strategii leczenia. Łącznie badanie przyniesie prawidłowe i uogólnione wyniki, które nie tylko będą poinformować kluczowe badanie fazy 3, ale także przyspieszy metody skutecznego i skutecznego prowadzenia takiego badania klinicznego potrzebnego do ostatecznego zatwierdzenia leku. Jeśli cilastatyna zmniejszy częstość występowania AKI indukowanego nefrotoksyną o 10%, znacząco zmieniłaby praktykę kliniczną, zapobiegając ponad 10 000 epizodów AKI w Kanadzie każdego roku. Ta znacząca redukcja AKI może ograniczyć hospitalizację i niższe zdarzenia nerek i CV, oszczędzając ~ 78 milionów dolarów rocznie.

Projektowanie i przepływ pracy

Badanie Pontik to randomizowane, podwójnie ślepe, kontrolowane placebo badanie wyższości u hospitalizowanych dorosłych zagrożonych nefrotoksycznym AKI. Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zidentyfikowani przy użyciu algorytmu znalezienia przypadków z obsługą komputerową dla pacjentów z narażeniem na leki nefrotoksyczne wdrożone we wspólnym systemie informacji klinicznej o nazwie Connect Care stosowane w sześciu największych szpitalach w Albercie. Podejście do znalezienia przypadków zostanie dostosowane z Ninja, oparty na dowodach algorytm zdefiniowany przez narażenie na trzy leki tego samego dnia z listy opartej na dowodach 47 leków z 7 klas leków (plus barwniki radiokontrastowe), lub receptę antybiotyku aminoglikozydowego lub wankomycyny przez 3 lub więcej dni. Ninja jest zatwierdzonym podejściem do wzbogacenia w celu identyfikacji hospitalizowanych pacjentów o wysokim ryzyku AKI. Pacjenci spełniający kryteria narażenia nefrotoksyny z aktywnym zamówieniem dla leku, które pośredniczy w AKI poprzez pobieranie DPEP1/LRP2, zostaną zidentyfikowane codziennie i podeszli w celu uzyskania świadomej zgody, a następnie randomizowanej 1: 1 na cilastatynę lub placebo za pomocą centralnego systemu oparte na internetowym. Oprócz hospitalizowanych pacjentów pacjenci otrzymujący kwalifikujące się leki chemioterapeutyczne (np. Platins) W dziennej medycynie jednostki szpitali zostaną również zidentyfikowane przez algorytm i zwrócone do rekrutacji.

Leczenie IV ciilastatyną lub pasującym placebo zostanie inicjowane jak najszybciej po randomizacji i będzie kontynuowane do 24 godzin po ostatniej ekspozycji na leki nefrotoksyczne w przypadku leków wymagających powtarzającego się dawkowania, wypisu szpitala lub inicjacji dializy. Pacjenci z medycyną dziennej otrzymają IV cilastatynę lub dopasowanie placebo jeden raz bezpośrednio przed otrzymaniem leku nefrotoksycznego (zazwyczaj w momencie wstępnego podawania płynu IV, antyemetycznego i przeciwbólowego). Badany lek może zostać przerwany w dowolnym momencie na podstawie wyroku lekarza lub badacza lekarskiego pacjenta.

Uczestnicy będą śledzić codziennie w szpitalu po randomizacji przez czas ekspozycji na leki nefrotoksyczne plus 48 godzin lub do wypisania szpitala. W tym okresie codzienne pomiary czynności nerek (kreatynina w surowicy) zostaną zebrane w sposób znormalizowany zgodnie z algorytmem testowania laboratoryjnego ninja w celu ustalenia pierwotnego wyniku AKI. Uczestnicy będą mieli również parametry życiowe i wyniki moczu rejestrowane codziennie przez cały okres leczenia i przez 48 godzin po zakończeniu leczenia leków nefrotoksycznych. Pacjenci z medycyny dziennej będą mieli objawy życiowe zarejestrowane przed i po waleniu IMP/placebo, produkcję moczu zarejestrowaną pod koniec leczenia cisplatyną lub karboplatyną oraz prace krwi dla czynności nerek wykonanych przed infuzją IMP/placebo oraz dnia 2 i 7 po podaniu leków nefrotoksycznych.

Zdarzenia niepożądane będą rejestrowane codziennie przez cały czas leczenia plus 48 godzin. Wszyscy uczestnicy otrzymają również obserwację po 30 dniach po randomizacji, która obejmie przegląd elektronicznego wykresu medycznego oraz ocenę telefoniczną w celu ustalenia wtórnych wyników badania. W możliwym zakresie wszelkie zdarzenia niepożądane, które są uważane za badane związane z lekiem i są trwają przy wypisie, będą kontynuowane w celu rozwiązania lub do czasu ustalenia, że ​​nierozwiązane zdarzenie jest stabilne.

Zgoda zostanie również zwrócona od wszystkich uczestników na rutynowo gromadzone dane dotyczące zdrowia administracyjnego w celu pomiaru głównych niekorzystnych wyników nerek i sercowo-naczyniowych w porównaniu z rozszerzoną w sumie dwa lata obserwacji od zapisywania badań.

Wielkość próby W badaniu zrekrutuje 698 pacjentów (349 na ramię) w celu osiągnięcia 85% mocy w celu wykrycia 10% bezwzględnego zmniejszenia ryzyka występowania AKI z 25% w ramieniu placebo do 15% w ramieniu cilastatin, z dwustronnym poziomem błędu typu 1 0,05. Minimalna ważna klinicznie różnica w zakresie zaspokojenia założeń do badania Pontiak jest oparta na zaleceniach z istniejącej literatury na temat projektowania badań klinicznych zapobiegania AKI. U dorosłych przeprowadzono dziesięć prób imipenem-cilastatyny w porównaniu z placebo, a nasz zaktualizowany systematyczny przegląd stworzył łączny iloraz szans dla AKI 0,42 (95% CI 0,26-0,69), z odpowiadającym bezwzględnym zmniejszeniem ryzyka o 32% (95% CI 16-77%). Badacze przeprowadzili analizę energii według symulacji, biorąc pod uwagę znacznie mniejszą minimalną klinicznie ważną bezwzględną różnicę występowania AKI wynoszącą 10%. Zakładając dwie prawdopodobieństwa zdarzenia wynoszące 0,25 (placebo) i 0,15 (cilastatyna) wyciągnięte z rozkładu dwumianowego, dwustronne poziomy błędu typu 1 wynoszące 0,05 (stosując test chi-kwadrat), przy użyciu co najmniej 10 000 powtórzeń eksperymentu, badacze stwierdzili, że 349 uczestników za ramię wynosiła moc 85% do próby Pontiak. Przy tej wielkości próby próba będzie nadal miała moc 80%, nawet przy 10% straty do obserwacji.