Prevenzione della lesione renale acuta indotta dalla nefrotossina usando la cilastatina (PONTiAK)

Le persone di base che vivono con malattie croniche richiedono spesso ricovero in ospedale, dove sono spesso esposte a una varietà di farmaci. I farmaci comuni includono farmaci per il trattamento del cancro, l'immunosoppressione per il trapianto di organi o le condizioni autoimmuni, gli antibiotici per le infezioni e i coloranti di contrasto per le procedure di imaging. Molti di questi farmaci possono essere nefrotossici e causare lesioni renali acute iatrogene (AKI) nel 25% dei pazienti ospedalizzati, in particolare tra quelli che hanno ricevuto combinazioni di più farmaci. Le conseguenze a lungo termine dell'AKI sono molte e includono un ricovero prolungato, un aumento del rischio di riammissione, la progressione della malattia renale cronica (CKD) e l'insufficienza renale. L'AKI colpisce anche altri sistemi di organi e aumenta il rischio di eventi e morte cardiovascolari (CV) importanti. L'AKI ha un profondo effetto sui risultati dei pazienti a lungo termine e pone un grande onere sul sistema sanitario aumentando l'uso delle risorse sia per le cure acute sia per quelli per la gestione delle malattie croniche a lungo termine.

L'incidenza di AKI è aumentata del 10% all'anno ed è più alta nelle persone di età pari o superiore a 65 anni e tra quelle con malattie croniche preesistenti. Man mano che più pazienti sperimentano AKI, l'onere della salute derivante da questi risultati è diventato sempre più evidente, con l'aumento dei tassi di progressione in CKD, insufficienza renale, eventi CV e morte. Sebbene l'AKI nefrotossico sia comune e associato a scarsi risultati, attualmente vi è una mancanza di efficaci strategie preventive diverse dall'evitamento dei farmaci, che non è ottimale in quanto nega ai pazienti vulnerabili di ricevere molte terapie mediche efficaci.

Problema e opportunità clinica:

L'AKI nefrotossico è comune tra i pazienti ospedalizzati e attualmente non ci sono terapie farmacologiche disponibili per la prevenzione. La lesione nefrotossica negata dall'iniziativa di ricerca sull'azione just-in-time (NINJA) ha sviluppato, implementato e valutato strategie per identificare i pazienti ad alto rischio di AKI nefrotossico, con l'obiettivo di migliorare l'identificazione dei pazienti ad alto rischio e ridurre i danni relativi all'AKI. Diversi studi che impiegano criteri di ninja hanno dimostrato un'incidenza di AKI nefrotossico del 20-30% tra i pazienti ospedalizzati con esposizioni multiple di farmaci, tra cui antibiotici (vancomicina, aminoglicosidi), colorante a contrasto radiografico e inibitori della calcineurina identificati tra gli agenti più comunemente associati. Negli adulti ospedalizzati in Nord America, gli antibiotici e il contrasto iodinato sono implicati in più della metà di tutti gli AKI nefrotossici. Cercare di evitare l'esposizione a questi farmaci è non ottimale in quanto nega ai pazienti di ricevere le migliori terapie disponibili. L'implementazione di un comune sistema informatico clinico computerizzato in tutti gli ospedali in Alberta offre l'opportunità di identificare in modo efficiente i pazienti con esposizioni di farmaci nefrotossici ad alto rischio e di testare interventi per prevenire le conseguenze AKI e a valle.

Prove attuali:

CIHR ha finanziato gli studi dalla nostra istituzione e altri hanno identificato l'assorbimento tubolare delle nefrotossine come contributo principale alla patogenesi dell'AKI. Lapeptidasi-1 (DPEP1) e la megalina (LRP2) sono proteine ​​che contribuiscono all'assorbimento di farmaci nefrotossici nei tubuli prossimali del rene. DPEP1 è anche un importante recettore dell'adesione dei leucociti non classici che è fondamentale nel reclutamento di neutrofili e monociti infiammatori al rene.

La cilastatina è una piccola molecola sviluppata e approvata per l'uso umano come inibitore enzimatico DPEP1 per prevenire la degradazione dell'Imipenem antibiotico. Attraverso l'inibizione di DPEP1 e LRP2, la cilastatina si è dimostrata efficace nella prevenzione dell'assorbimento di farmaci tubulari e delle lesioni renali nella coltura cellulare e nei modelli animali di AKI nefrotossico da contrasto, vancomicina, gentamicina, cisplatina e ciclosporina. La cilastatina impedisce anche la lesione renale mediata da DPEP1 da una varietà di cause mediate dall'infiammazione. Per questi motivi, la cilastatina è stata indirettamente testata negli studi umani per la prevenzione dell'AKI nefrotossica, utilizzando formulazioni di imipenem-cilastatina approvate per uso clinico.

Una revisione sistematica ha identificato 10 studi (5 RCT, n = 535 pazienti; 5 studi di efficacia comparativa osservazionale n = 6.198) che hanno valutato gli effetti nefroprotettivi dell'imipenem-cilastatina in pazienti che hanno ricevuto una varietà di farmaci nefrotossici, compresi gli inibitori della calcineurina, tra cui inibitori della calcineurina, inclusi inibitori della calcineurina, compresi gli inibitori della calcineurina, tra cui inibitori della calcineurina, compresi gli inibitori della calcineurina, compresi gli inibitori della calcineurina, tra cui inibitori della calcineurina, compresi gli inibitori della calcineurina. Tutti gli studi identificati hanno riportato un rischio inferiore di lesioni renali (rapporto di rischio aggregato 0,54 [IC 95%, da 0,41 a 0,72] e/o migliore funzione renale tra 7 e 30 giorni dopo il trattamento tra i pazienti che hanno ricevuto imipenem-cilastatina rispetto ai gruppi di comparatore.

Razionale per lo studio:

Il riprogrammazione della cilastatina per colpire l'assorbimento di tossina tubolare/farmaco e infiammazione renale rappresenta un approccio altamente promettente e scientificamente razionale per proteggere i reni dagli AKI nefrotossici e alla fine migliorare gli esiti renali e CV per i pazienti.

Lo studio di Pontiak applicherà metodi innovativi di assunzione elettronica e raccolta dei dati per completare uno studio randomizzato per generare nuove prove sull'efficacia di questa strategia di trattamento. Collettivamente, lo studio produrrà risultati validi e generalizzabili che non solo informerà uno studio fondamentale di fase 3, ma accelererà anche metodi per la conduzione in modo efficiente ed efficace di tale studio clinico necessario per l'eventuale approvazione del farmaco. Se la cilastatina riduce l'incidenza dell'AKI indotto dalla nefrotossina del 10%, cambierebbe significativamente la pratica clinica, impedendo ogni anno oltre 10.000 episodi di AKI in Canada. Questa significativa riduzione dell'AKI ha il potenziale per ridurre gli eventi renali e CV a valle del ricovero in ospedale e a valle, risparmiando ~ $ 78 milioni all'anno.

Design e flusso di lavoro dello studio

Lo studio di Pontiak è uno studio di superiorità randomizzato, doppio cieco, controllato con placebo negli adulti ospedalizzati a rischio di AKI nefrotossico. I partecipanti ammissibili saranno identificati utilizzando un algoritmo di ricerca del caso abilitato per computer per i pazienti con esposizioni di farmaci nefrotossici implementati nel sistema di informazioni cliniche comuni chiamato Connect Care utilizzato nei sei maggiori ospedali di Alberta. L'approccio alla ricerca del caso sarà adattato da Ninja, un algoritmo basato sull'evidenza definito dall'esposizione a tre farmaci nello stesso giorno da un elenco basato sull'evidenza di 47 farmaci da 7 classi di farmaci (più coloranti della radiocontrasta) o prescrizione di un antibiotico aminoglicoside o di vancomicina per 3 o più giorni. Ninja è un approccio validato per arricchire per l'identificazione di pazienti ospedalizzati ad alto rischio di AKI. I pazienti che soddisfano i criteri di esposizione alla nefrotossina con un ordine attivo per un farmaco che mediano AKI tramite l'assorbimento di DPEP1/LRP2 saranno identificati quotidianamente e si avvicinano per ottenere il consenso informato, quindi randomizzato 1: 1 a cilastatina o placebo usando un sistema basato sul web centrale. Oltre ai pazienti ospedalizzati, i pazienti che hanno ricevuto farmaci chemioterapici ammissibili (ad es. Platins) nelle unità di medicina diurna degli ospedali saranno anche identificate dall'algoritmo e si sono avvicinate al reclutamento.

Il trattamento con cilastatina IV o placebo corrispondente verrà iniziato il prima possibile dopo la randomizzazione e ha continuato fino a 24 ore dopo l'ultima esposizione ai farmaci nefrotossici per i farmaci che richiedono dosaggio ripetuto, scarico ospedaliero o iniziazione della dialisi. I pazienti di medicina diurna riceveranno la cilastatina IV o il placebo abbinato una volta immediatamente prima di ricevere il farmaco nefrotossico (in genere al momento della pre-mediazione con fluido IV, anti-emetico e somministrazione analgesica). Il farmaco dello studio può essere interrotto in qualsiasi momento in base al giudizio del medico o del sito di investigatore del paziente.

I partecipanti verranno seguiti quotidianamente in ospedale dopo la randomizzazione per la durata dell'esposizione ai farmaci nefrotossici più 48 ore o fino alla dimissione dell'ospedale. Durante questo periodo le misurazioni giornaliere della funzione renale (creatinina sierica) saranno raccolte in modo standardizzato secondo l'algoritmo di test di laboratorio Ninja per accertare l'esito primario dell'AKI. I partecipanti avranno anche segni vitali e risultati di uscita delle urine registrati quotidianamente durante il periodo di trattamento e per 48 ore dopo la fine del trattamento con farmaci nefrotossici. I pazienti di medicina giornaliera avranno segni vitali registrati prima e dopo l'infusione IMP/placebo, la produzione di urina registrata alla fine del trattamento con cisplatino o carboplatino e analisi del sangue per la funzione renale svolta prima dell'infusione IMP/placebo e il giorno 2 e il giorno 7 dopo l'amministrazione dei farmaci nefrotossici.

Gli eventi avversi saranno registrati quotidianamente per tutta la durata del trattamento più 48 ore. Tutti i partecipanti riceveranno inoltre un follow-up a 30 giorni dopo la randomizzazione, che includerà la revisione elettronica dei grafici medici e la valutazione per telefono per accertare i risultati secondari dello studio. Nella misura possibile, tutti gli eventi avversi che sono considerati in studio legati al farmaco e che sono in corso alla dimissione saranno seguiti alla risoluzione o fino a quando non viene presa una determinazione che l'evento irrisolto è stabile.

Il consenso sarà inoltre richiesto da tutti i partecipanti per il collegamento ai dati di salute amministrativi raccolti regolarmente per misurare i principali risultati reni avversi e cardiovascolari per un totale di due anni di follow-up dall'iscrizione allo studio.

Dimensione del campione Lo studio assumerà 698 pazienti (349 per braccio) per ottenere una potenza dell'85% per rilevare una riduzione assoluta del rischio del 10% nell'incidenza di AKI dal 25% nel braccio placebo al 15% nel braccio di cilastatina, con un tasso di errore di tipo 1 a due lati di 0,05. La differenza minima clinicamente importante per l'alimentazione delle ipotesi per lo studio Pontiak è informata dalle raccomandazioni della letteratura esistente sulla progettazione degli studi clinici di prevenzione AKI. Dieci prove di imipenem-cilastatina contro placebo sono state condotte sugli adulti e la nostra revisione sistematica aggiornata ha prodotto un rapporto di probabilità aggregati per AKI di 0,42 (IC 95% 0,26-0,69), con una corrispondente riduzione del rischio assoluto del 32% (IC 95% 16-77%). Gli investigatori hanno condotto analisi di potenza mediante simulazione considerando una differenza assoluta clinicamente importante sostanzialmente più piccola nell'incidenza di AKI del 10%. Supponendo due probabilità di eventi di 0,25 (placebo) e 0,15 (cilastatina) tratti da una distribuzione binomiale, un tasso di errore di tipo 1 a due lati di 0,05 (applicando un test chi-quadrato), usando almeno 10.000 replicati dell'esperimento, gli investigatori hanno scoperto che 349 partecipanti per braccio avrebbero conferito un potere dell'85% alla prova di Pontak. Con questa dimensione del campione la prova avrà comunque una potenza dell'80% anche con una perdita fino al 10% da follow-up.