Prevención de la lesión renal aguda inducida por nefrotoxinas usando cilastatina (PONTiAK)

Las personas de antecedentes que viven con enfermedades crónicas con frecuencia requieren hospitalización, donde a menudo están expuestas a una variedad de medicamentos. Los medicamentos comunes incluyen medicamentos para el tratamiento del cáncer, inmunosupresión para el trasplante de órganos o afecciones autoinmunes, antibióticos para infecciones y tintes de contraste para los procedimientos de imagen. Muchos de estos medicamentos pueden ser nefrotóxicos y causar lesión renal aguda iatrogénica (AKI) en el 25% de los pacientes hospitalizados, especialmente entre los que reciben combinaciones de múltiples medicamentos. Las consecuencias a largo plazo de AKI son muchas e incluyen hospitalización prolongada, mayor riesgo de readmisión, progresión de la enfermedad renal crónica (ERC) e insuficiencia renal. AKI también afecta a otros sistemas de órganos y aumenta el riesgo de eventos cardiovasculares adversos (CV) importantes y la muerte. AKI tiene un profundo efecto en los resultados de los pacientes a largo plazo y impone una alta carga para el sistema de salud al aumentar el uso de recursos para la atención aguda como para las de la gestión de enfermedades crónicas a largo plazo.

La incidencia de AKI ha aumentado un 10% anual y es más alta en personas de 65 años o más y entre aquellos con enfermedades crónicas preexistentes. A medida que más pacientes experimentan AKI, la carga de salud resultante de estos resultados se ha vuelto cada vez más evidente, con tasas crecientes de progresión a la ERC, insuficiencia renal, eventos de CV y ​​muerte. Aunque el IRA nefrotóxico es común y está asociado con malos resultados, actualmente existe una falta de estrategias preventivas efectivas distintas de la evitación de los medicamentos, lo que es subóptimo, ya que niega que los pacientes vulnerables reciban muchas terapias médicas efectivas.

Problema clínico y oportunidad:

La AKI nefrotóxica es común entre los pacientes hospitalizados y actualmente no hay terapias farmacológicas disponibles para la prevención. La lesión nefrotóxica negada por la iniciativa de investigación de acción justo a tiempo (NINJA) ha desarrollado, implementado y evaluado estrategias para identificar a los pacientes con alto riesgo de AKI nefrotóxico, con el objetivo de mejorar la identificación de pacientes de alto riesgo y reducir el daño relacionado con la IA. Varios estudios que emplean criterios de Ninja han demostrado una incidencia de IA nefrotóxico de 20-30% entre pacientes hospitalizados con múltiples exposiciones a medicamentos, incluso con antibióticos (vancomicina, aminoglucósidos), tinte de contraste radiográfico e inhibidores de calcina identificados entre los agentes más comunes asociados. En adultos hospitalizados en América del Norte, los antibióticos y el contraste yodado están implicados en más de la mitad de toda la IA nefrotóxica. Intentar evitar la exposición a estos medicamentos es subóptimo, ya que niega que los pacientes reciban las mejores terapias disponibles. La implementación de un sistema de información clínica computarizada común en todos los hospitales de Alberta brinda la oportunidad de identificar eficientemente a pacientes con exposiciones a medicación nefrotóxica de alto riesgo y a las intervenciones de prueba para prevenir AKI y sus consecuencias posteriores.

Evidencia actual:

Los estudios financiados por CIHR de nuestra institución y otros han identificado la absorción tubular de las nefrotoxinas como un contribuyente importante a la patogénesis de AKI. La dipeptidasa-1 (DPEP1) y la megalina (LRP2) son proteínas que contribuyen a la absorción de fármacos nefrotóxicos en los túbulos proximales del riñón. DPEP1 también es un importante receptor de adhesión de leucocitos no clásicos que es crítico en el reclutamiento de monocitos de neutrófilos e inflamatorios al riñón.

La cilastatina es una molécula pequeña desarrollada y aprobada para el uso humano como inhibidor enzimático de DPEP1 para evitar la degradación del antibiótico imipenem. A través de la inhibición de DPEP1 y LRP2, la cilastatina ha demostrado ser efectiva para prevenir la absorción de fármacos tubulares y la lesión renal en el cultivo celular y los modelos animales de AKI nefrotóxico por contraste, vancomicina, gentamicina, cisplatina y ciclosporina. La cilastatina también previene la lesión renal mediada por DPEP1 de una variedad de causas mediadas por la inflamación. Por estas razones, la cilastatina se ha probado indirectamente en estudios en humanos para la prevención nefrotóxica de AKI, utilizando formulaciones de imipenem-cilastatina aprobadas para uso clínico.

Una revisión sistemática identificó 10 estudios (5 ECA, n = 535 pacientes; 5 estudios de efectividad comparativa observacional n = 6,198) que evaluaron los efectos nefroprotectores de imipenem-cilastatina en pacientes que reciben una variedad de medicamentos nefrotóxicos que incluyen inhibidores de calcineurina, antibióticos y quimioterapia. Todos los estudios identificados informaron un menor riesgo de lesión renal (relación de riesgo agrupado 0.54 [IC 95%, 0.41 a 0.72] y/o una mejor función renal entre 7 a 30 días después del tratamiento entre los pacientes que reciben imipenem-cilastatina que los grupos comparadores.

Justificación para el estudio:

La reutilización de la cilastatina para la captación de toxina tubular/fármaco y la inflamación renal representa un enfoque altamente prometedor y científicamente racional para proteger el riñón del AKI nefrotóxico y, en última instancia, mejorar los resultados de los riñones y CV para los pacientes.

El estudio Pontiak aplicará métodos innovadores de reclutamiento electrónico y recopilación de datos para completar un estudio aleatorizado para generar eficientemente una nueva evidencia sobre la eficacia de esta estrategia de tratamiento. Colectivamente, el estudio producirá resultados válidos y generalizables que no solo informarán un estudio fundamental de la fase 3, sino que también acelerará métodos para realizar eficiente y efectivamente un estudio clínico necesario para la aprobación eventual del medicamento. Si la cilastatina reduce la incidencia de AKI inducida por nefrotoxinas en un 10%, cambiaría significativamente la práctica clínica, evitando más de 10,000 episodios de IA en Canadá cada año. Esta importante reducción de AKI tiene el potencial de reducir la hospitalización y los eventos de Riñón y CV adversos aguas abajo, ahorrando ~ $ 78 millones anuales.

Diseño de estudio y flujo de trabajo

El estudio de Pontiak es un estudio de superioridad aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo en adultos hospitalizados en riesgo de AKI nefrotóxico. Los participantes elegibles se identificarán utilizando un algoritmo de búsqueda de casos habilitados para computadora para pacientes con exposiciones a medicamentos nefrotóxicos implementados en el sistema de información clínica común llamado Connect Care utilizado en los seis hospitales más grandes de Alberta. El enfoque de búsqueda de casos se adaptará a Ninja, un algoritmo basado en evidencia definido por la exposición a tres medicamentos en el mismo día de una lista basada en evidencia de 47 medicamentos de 7 clases de medicamentos (más colorantes de radiocontrastos), o receta de un antibiótico de aminoglicósido o vancomicina durante 3 o más días. Ninja es un enfoque validado para enriquecer para la identificación de pacientes hospitalizados con alto riesgo de IA. Los pacientes que cumplen con los criterios de exposición a nefrotoxinas con un orden activo para un medicamento que media AKI a través de la absorción de DPEP1/LRP2 se identificará diariamente y se abordará para obtener el consentimiento informado y luego el azar al azar 1: 1 a la cilastatina o al placebo utilizando un sistema central basado en la web. Además de los pacientes hospitalizados, los pacientes que reciben medicamentos de quimioterapéuticos elegibles (por ejemplo. Plantinas) En el algoritmo identificarán las unidades de medicina diurna de los hospitales y se abordará para el reclutamiento.

El tratamiento con cilastatina IV o placebo correspondiente se iniciará lo antes posible después de la aleatorización y continuará hasta 24 horas después de la última exposición a medicamentos nefrotóxicos para medicamentos que requieren dosis repetidas, alta hospitalaria o inicio de diálisis. Los pacientes con medicamentos diurnos recibirán cilastatina IV o placebo coincidente una vez inmediatamente antes de recibir el medicamento nefrotóxico (típicamente en el momento de la medicación previa con la administración de líquido IV, antiemético y analgésico). El fármaco del estudio puede suspenderse en cualquier momento en función del juicio del médico o investigador del sitio del paciente.

Los participantes serán seguidos diariamente en el hospital después de la aleatorización durante la duración de la exposición a medicamentos nefrotóxicos más 48 horas o hasta el alta hospitalaria. Durante este período, las mediciones diarias de la función renal (creatinina sérica) se recopilarán de manera estandarizada de acuerdo con el algoritmo de prueba de laboratorio ninja para determinar el resultado primario de AKI. Los participantes también tendrán signos vitales y resultados de producción de orina registrados diariamente durante todo el período de tratamiento y durante 48 horas después del final del tratamiento con medicamentos nefrotóxicos. Los pacientes con medicina diurna tendrán signos vitales registrados antes y después de la infusión de IMP/placebo, la producción de orina registrada al final del tratamiento con cisplatino o carboplatino, y el trabajo de sangre para la función renal realizada antes de la infusión de IMP/placebo y el día 2 y el día 7 después de la administración de medicamentos nefrotóxicos.

Los eventos adversos se registrarán diariamente durante la duración del tratamiento más 48 horas. Todos los participantes también recibirán un seguimiento a los 30 días después de la aleatorización, que incluirá la revisión electrónica del gráfico médico y la evaluación por teléfono para determinar los resultados secundarios del estudio. En la medida de lo posible, cualquier evento adverso que se considera que el estudio está relacionado con el fármaco y está en curso al alta será seguido a la resolución o hasta que se determine que el evento no resuelto es estable.

También se buscará el consentimiento de todos los participantes para la vinculación a los datos de salud administrativos recopilados rutinariamente para medir los principales resultados renales y cardiovasculares adversos durante un total de dos años de seguimiento de la inscripción del estudio.

Tamaño de la muestra El estudio reclutará a 698 pacientes (349 por brazo) para lograr un 85% de potencia para detectar una reducción del riesgo absoluto del 10% en la incidencia de AKI del 25% en el brazo placebo al 15% en el brazo de cilastatina, con una tasa de error tipo 1 de dos lados de 0.05. La diferencia mínima clínicamente importante para impulsar los supuestos para el ensayo Pontiak se informa mediante recomendaciones de la literatura existente sobre el diseño de ensayos clínicos de prevención de AKI. Se han realizado diez ensayos de imipenem-cilastatina versus placebo en adultos, y nuestra revisión sistemática actualizada produjo una probabilidad agrupada para AKI de 0.42 (IC 95% 0.26-0.69), con una reducción del riesgo absoluto correspondiente del 32% (IC 95% 16-77%). Los investigadores realizaron un análisis de energía mediante simulación considerando una diferencia absoluta mínima clínicamente mínima sustancialmente más pequeña en la incidencia de AKI del 10%. Suponiendo dos probabilidades de eventos de 0.25 (placebo) y 0.15 (cilastatina) extraídas de una distribución binomial, una tasa de error de tipo 1 de dos lados de 0.05 (aplicando una prueba de chi-cuadrado), utilizando al menos 10,000 réplicas del experimento, los investigadores encontraron que 349 participantes por ARM confirmarían una potencia de 85% en el ensayo Pontiak. Con este tamaño de muestra, la prueba aún tendrá una potencia del 80% incluso con una pérdida de hasta un 10% para el seguimiento.