실라 스타틴을 사용한 네프로 톡신-유도 급성 신장 손상의 예방 (PONTiAK)

만성 질환을 앓고있는 사람들은 종종 입원이 필요하며, 종종 다양한 약물에 노출됩니다. 일반적인 약물에는 암 치료를위한 약물, 장기 이식 또는자가 면역 조건에 대한 면역 억제, 감염에 대한 항생제 및 영상 절차를위한 대비 염료가 포함됩니다. 이러한 약물 중 다수는 입원 환자의 25%, 특히 여러 약물의 조합을받는 환자들 중 25%에서 신 독성이 될 수 있으며, 병원성 급성 신장 손상 (AKI)을 유발할 수 있습니다. AKI의 장기적인 결과는 많은 입원, 장기 입원, 재 입원 위험 증가, 만성 신장 질환 (CKD) 및 신부전을 포함합니다. AKI는 또한 다른 장기 시스템에 영향을 미치고 주요 부작용 심혈관 (CV) 사건 및 사망의 위험을 증가시킵니다. AKI는 장기적인 환자 결과에 중대한 영향을 미치며 급성 치료를위한 자원 사용과 장기 만성 질환 관리를위한 자원 사용을 모두함으로써 건강 시스템에 큰 부담을줍니다.

AKI의 발병률은 매년 10% 증가했으며 65 세 이상의 사람들과 기존 만성 질환이있는 사람들 중에서 가장 높습니다. 더 많은 환자들이 AKI를 경험함에 따라, 이러한 결과로 인한 건강 부담은 점점 더 명백 해졌으며, CKD, 신부전, CV 사건 및 사망에 대한 진행률이 상승함에 따라 점점 더 명백 해졌습니다. 신 독성 AKI는 일반적이며 결과가 좋지 않은 결과와 관련이 있지만, 현재 약물 회피 이외의 효과적인 예방 전략이 부족하며, 이는 취약한 환자가 많은 효과적인 의학적 치료법을받지 못하게하므로 차선책입니다.

임상 문제 및 기회 :

신 독성 AKI는 입원 환자들 사이에서 흔하며 현재 예방에 이용할 수있는 약리학 적 요법이 없습니다. 정시 조치 (NINJA) 연구 이니셔티브에 의해 부정 된 신 독성 손상은 신 독성 AKI의 위험이 높은 환자를 식별하기위한 전략을 개발, 구현 및 평가하여 고위험 환자의 식별을 개선하고 AKI와 관련된 피해를 줄이기위한 목적으로 전략을 개발, 구현 및 평가했습니다. 닌자 기준을 사용하는 몇몇 연구는 항생제 (Vancomycin, aminoglycosides), 방사선 조영제 염료, 및 가장 일반적으로 관련된 관련 작용제 중에서 동일시 된 Calcineurin 억제제를 포함하여 여러 약물 노출을 가진 입원 환자들 사이에서 20-30%의 신 독성 AKI의 발병률을 보여 주었다. 북미의 입원 성인에서는 항생제와 요오드화 된 대비가 모든 신 독성 AKI의 절반 이상에 연루됩니다. 이 약물에 대한 노출을 피하려고 시도하는 것은 환자가 최상의 치료법을받는 것을 거부하기 때문에 차선책입니다. 앨버타의 모든 병원에서 일반적인 전산화 된 임상 정보 시스템을 구현하면 위험이 높은 신 독성 약물 노출 환자와 AKI 및 다운 스트림 결과를 예방하기위한 시험 중재를 효율적으로 식별 할 수있는 기회를 제공합니다.

현재 증거 :

CIHR은 우리 기관과 다른 기관의 연구에 자금을 지원했습니다. 네 톡신의 관형 흡수는 AKI의 발병 기전에 기여한 것으로 확인되었습니다. Dipeptidase-1 (DPEP1) 및 메갈린 (LRP2)은 신장의 근위 세뇨관에서 신 독성 약물의 흡수에 기여하는 단백질이다. DPEP1은 또한 신장에 대한 호중구 및 염증 단핵구 모집에 중요한 주요 비 고전적 백혈구 접착 수용체이다.

실라스타틴은 항생제 이미 페 em의 분해를 방지하기 위해 효소 DPEP1 억제제로서 인간 사용을 위해 개발되고 승인 된 소분자이다. DPEP1 및 LRP2의 억제를 통해 실라 스타틴은 세포 배양 및 신장 독성 AKI의 대비, Vancomycin, Gentamicin, Cisplatin 및 Cyclosporine에서 세포 배양 및 동물 모델에서 관형 약물 흡수 및 신장 손상을 예방하는 데 효과적입니다. 실라 스타틴은 또한 염증에 의해 매개되는 다양한 원인으로부터 DPEP1- 매개 신장 손상을 예방합니다. 이러한 이유로, 실라 스타 틴은 임상 사용을 위해 승인 된 이미 페 em- 실라 스타틴 제형을 사용하여 신 독성 AKI 예방에 대한 인간 연구에서 간접적으로 테스트되었습니다.

체계적인 검토는 캘리노뇨 억제제, 항생제 및 화학 요법을 포함한 다양한 신 독성 약물을받는 환자에서 이미 니메 em- 실라 스타틴의 신장 보호 효과를 평가 한 10 개의 연구 (5 RCT, n = 535 명의 환자; 5 관찰 비교 효과 연구 n = 6,198)를 확인했습니다. 모든 확인 된 연구에 따르면 신장 손상의 위험이 낮았다 (풀링 된 위험 비율 0.54 [95% CI, 0.41 ~ 0.72] 및/또는 비교기 그룹보다 이미 립 페 em- 실라 스타틴을 투여받은 환자들 사이에서 치료 후 7 ~ 30 일 사이에 더 나은 신장 기능이보고되었다.

연구 근거 :

실라스타틴을 튜브형 독소/약물 흡수 및 신장 염증을 표적화하기 위해 실라 스타틴의 용도를 재구성하는 것은 신생 독성 AKI로부터 신장을 보호하고 궁극적으로 환자의 신장 및 CV 결과를 향상시키기위한 매우 유망하고 과학적으로 합리적인 접근법을 나타냅니다.

Pontiak 연구는 혁신적인 전자 모집 및 데이터 수집 방법을 적용하여 무작위 연구를 완료 하여이 처리 전략의 효능에 대한 새로운 증거를 효율적으로 생성 할 것입니다. 종합적으로,이 연구는 중추적 인 3 단계 연구에 정보를 제공 할뿐만 아니라 최종 약물 승인에 필요한 임상 연구를 효율적이고 효과적으로 수행하는 방법을 가속화하는 유효하고 일반화 가능한 결과를 제작할 것입니다. 실라스타틴이 네프로 독소 유발 AKI의 발생률을 10%줄이면 임상 실습을 크게 변화시켜 매년 캐나다에서 AKI의 10,000 에피소드를 예방할 것입니다. 이 상당한 AKI 감소는 입원 및 다운 스트림 부작용 신장 및 CV 이벤트를 줄일 수있는 잠재력을 가지고 있으며, 매년 ~ 7,800 만 달러를 절약 할 수 있습니다.

연구 설계 및 워크 플로우

Pontiak 연구는 신 독성 AKI의 위험에 처한 입원 성인의 무작위, 이중 블라인드, 위약 대조 우월성 연구입니다. 적격 참가자는 앨버타에서 6 개의 가장 큰 병원에서 사용되는 Connect Care라는 일반 임상 정보 시스템에서 구현 된 신 독성 약물 노출 환자에 대한 컴퓨터 지원 사례 찾기 알고리즘을 사용하여 식별됩니다. 사례 발견 접근법은 7 개의 약물 클래스 (Radiocontrast Dyes)의 47 개 약물 목록에서 3 개 또는 아미노 글리코 시드 항생제 또는 vancomycin의 처방전에서 3 개의 약물 기반 약물 목록에서 3 개의 약물 기반 약물 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물 기반 목록에서 3 개의 약물에 노출되어 정의 된 증거 ​​기반 알고리즘 인 NinJA에서 적용됩니다. Ninja는 AKI의 위험이 높은 입원 환자의 식별을 위해 풍부한 검증 된 접근법입니다. DPEP1/LRP2 흡수를 통해 AKI를 매개하는 약물에 대한 적극적인 순서로 Nephrotoxin 노출 기준을 충족하는 환자는 매일 확인되며 중앙 웹 기반 시스템을 사용하여 사소한 동의를 얻은 다음 1 : 1을 실라 스타틴 또는 위약에 무작위로 만들기 위해 접근합니다. 입원 환자 외에도 적격 화학 요법 약물을받는 환자 (예 :. 복원의 의학 단위는 또한 알고리즘에 의해 식별되고 채용을 위해 접근합니다.

IV 틸라스타틴 또는 일치하는 위약으로의 치료는 무작위 배정 후 가능한 빨리 시작되며 반복 투여, 병원 퇴원 또는 투석 개시가 필요한 약물에 대한 신 독성 약물에 마지막으로 노출 된 후 최대 24 시간 동안 계속 될 것입니다. Day Medicine 환자는 신 독성 약물을 받기 직전에 한 번 IV 실라 스타틴 또는 일치하는 위약을받을 것입니다 (일반적으로 IV 유체, 항혈구 및 진통제 투여 전 예비 치료 시점). 연구 약물은 환자의 의사 또는 현장 조사자의 판단에 따라 언제든지 중단 될 수 있습니다.

참가자는 신 독성 약물 노출 기간과 48 시간 동안 또는 병원 퇴원까지 무작위 배정 후 병원에서 매일 따를 것입니다. 이 기간 동안 신장 기능 (혈청 크레아티닌)의 일일 측정은 닌자 실험실 테스트 알고리즘에 따라 표준화 된 방식으로 수집되어 AKI의 주요 결과를 확인합니다. 참가자는 또한 치료 기간 내내 및 신 독성 약물 치료 종료 후 48 시간 동안 생명 징후와 소변 출력 결과를 매일 기록합니다. Day Medicine 환자는 IMP/위약 주입 전후에 활력 징후를 기록하고, Cisplatin 또는 Carboplatin으로 치료 종료시 기록 된 소변 출력 및 IMP/위약 주입 전 및 신 독성 약물 투여 후 2 일 및 7 일에 수행 된 신장 기능에 대한 혈액 작업에 대해 기록 된 소변 출력을 가질 것입니다.

부작용은 치료 기간과 48 시간 동안 매일 기록됩니다. 모든 참가자는 무작위 배정 후 30 일에 후속 조치를 받게되며, 여기에는 전자 의료 차트 검토 및 전화로의 평가가 포함됩니다. 가능한 한, 연구 약물 관련으로 간주되고 퇴원시 진행중인 부작용은 해결되지 않은 이벤트가 안정하다는 결정이 이루어질 때까지 후속 조치가 이루어질 것입니다.

또한 연구 등록으로부터 총 2 년의 연장 된 추적 관찰에 걸쳐 주요 부작용 및 심혈관 결과를 측정하기 위해 정기적으로 수집 된 관리 건강 데이터와 연계를 위해 모든 참가자의 동의를 구할 것입니다.

표본 크기 연구는 698 명의 환자 (팔당 349 명)를 모집하여 85% 전력을 달성하여 AKI 발생률의 10% 절대 위험 감소를 위약 팔의 25%에서 실라 스타틴 암의 15%로 15%로 감지 할 것입니다. Pontiak 시험에 대한 가정에 대한 임상 적으로 중요한 차이는 AKI 예방 임상 시험의 설계에 관한 기존 문헌의 권장 사항에 의해 알려집니다. Imipenem-Cilastatin 대 위약의 10 개의 시험이 성인에서 수행되었으며, 우리의 업데이트 된 체계적인 검토는 0.42 (95% CI 0.26-0.69)의 AKI에 대한 풀링 된 승산 비율을 생성했습니다. 상응하는 절대 위험 감소는 32% (95% CI 16-77%). 연구자들은 10%의 AKI 발생률에서 임상 적으로 중요한 절대 차이의 실질적으로 작은 최소 임상 적으로 중요한 절대 차이를 고려하여 시뮬레이션을 통해 전력 분석을 수행했습니다. 2 개의 이벤트 확률이 2 개의 이벤트 확률이 이항 분포에서 끌어온 0.25 (위약) 및 0.15 (실라 스타 틴)의 2면 1 오류율 0.05 (카이-제곱 테스트 적용)를 실험의 최소 10,000 개 복제물을 사용하여 PONTIAK 시험에 85%의 전력을 부여 할 것을 발견했습니다. 이 샘플 크기를 사용하면 시험은 계속해서 10%의 손실을 입어도 80%의 전력을 가질 것입니다.