Nefrotoksiinin aiheuttaman akuutin munuaisvaurion estäminen käyttämällä silestatiinia (PONTiAK)

Kroonisten sairauksien kanssa elävät taustat vaativat usein sairaalahoitoa, missä he ovat usein alttiina monille lääkkeille. Yleisiä lääkkeitä ovat lääkkeet syövän hoitoon, immunosuppressio elinsiirtoon tai autoimmuuniolosuhteisiin, infektioiden antibiootit ja kuvantamismenetelmien kontrastimerkit. Monet näistä lääkkeistä voivat olla munuaistoksisia ja aiheuttaa iatrogeenisiä akuutteja munuaisvaurioita (AKI) 25%: lla sairaalahoidossa olevista potilaista, etenkin useiden lääkkeiden yhdistelmien saaneiden joukossa. AKI: n pitkän aikavälin seuraukset ovat monia, ja niihin sisältyy pitkäaikainen sairaalahoito, lisääntynyt takaisinottoriski, kroonisen munuaissairauden eteneminen (CKD) ja munuaisten vajaatoiminta. AKI vaikuttaa myös muihin elinjärjestelmiin ja lisää suurten haitallisten sydän- ja verisuonitapahtumien ja kuoleman riskiä. AKI: llä on syvällinen vaikutus potilaan pitkäaikaiseen tuloksiin ja se asettaa korkean taakan terveysjärjestelmään sekä lisäämällä resurssien käyttöä akuutissa hoidossa että pitkäaikaisessa kroonisen sairauden hallinnassa.

AKI: n esiintyvyys on noussut 10% vuodessa ja se on korkein 65-vuotiailla ja sitä vanhemmilla ihmisillä ja niiden keskuudessa, joilla on aiemmin olemassa olevia kroonisia sairauksia. Kun yhä useammat potilaat kokevat AKI: tä, näistä tuloksista johtuva terveystaakka on ilmeinen, kun eteneminen CKD: hen, munuaisten vajaatoimintaan, CV -tapahtumiin ja kuolemaan nousee. Vaikka nefrotoksinen AKI on yleinen ja siihen liittyy huonojen tulosten kanssa, tällä hetkellä puuttuu tehokkaita ennaltaehkäiseviä strategioita kuin lääkkeiden välttämistä, mikä on optimaalinen, koska se kieltää haavoittuvia potilaita saamasta monia tehokkaita lääketieteellisiä hoitoja.

Kliininen kysymys ja mahdollisuus:

Nefrotoksinen AKI on yleinen sairaalahoidossa olevien potilaiden keskuudessa, eikä tällä hetkellä ole saatavana farmakologisia hoitoja. Just-in-Time Action (Ninja) -tutkimusaloitteen nuhtelema munuaistoksinen vamma on kehittynyt, toteuttanut ja arvioinut strategioita potilaiden tunnistamiseksi, joilla on suuri munuaistoksisen AKI-riski, tavoitteena parantaa korkean riskin potilaiden tunnistamista ja vähentää AKI: hen liittyviä haittoja. Useat ninjakriteerit käyttävät tutkimukset ovat osoittaneet 20-30%: n nefrotoksisen AKI: n esiintyvyyden sairaalahoidossa olevilla potilailla, joilla on useita lääkitysaltistuksia, mukaan lukien antibiootit (vankomysiini, aminoglykosidit), radiografiset kontrastivärit ja kalsineriinin estäjät, jotka on tunnistettu yleisimmin siihen liittyviin agioihin. Pohjois -Amerikan sairaalahoidossa olevilla aikuisilla antibiootit ja jodin kontrasti liittyvät yli puoleen kaikesta munuaistoksisesta AKI: stä. Näille lääkkeille altistumisen välttäminen on epäoptimaalinen, koska se kieltää potilaat saamasta parhaita käytettävissä olevia hoitoja. Yhteisen tietokonepohjaisen kliinisen tietojärjestelmän toteuttaminen kaikissa Albertan sairaaloissa tarjoaa mahdollisuuden tunnistaa tehokkaasti potilaat, joilla on korkean riskin munuaisten altistuminen, ja testitoimenpiteet AKI: n ja sen loppupään seurausten estämiseksi.

Nykyiset todisteet:

CIHR: n rahoittamat tutkimukset instituutioltamme ja muilta ovat tunnistaneet nefrotoksiinien tubulaarisen otteen tärkeänä tekijänä AKI: n patogeneesissä. Dipeptidaasi-1 (DPEP1) ja megaliini (LRP2) ovat proteiineja, jotka edistävät munuaisen proksimaalisiin tubulukseihin munuaisten proksimaalisiin putkiin. DPEP1 on myös tärkeä ei-klassinen leukosyyttien tarttumisreseptori, joka on kriittinen neutrofiilien ja tulehduksellisten monosyyttien rekrytoinnissa munuaiseen.

Cilastatiini on pieni molekyyli, joka on kehitetty ja hyväksytty ihmisen käyttöön entsymaattisena DPEP1 -estäjänä antibiootti imipeneMin hajoamisen estämiseksi. DPEP1: n ja LRP2: n estämisen avulla silestatiini on osoittautunut tehokkaaksi estämään putkimaisen lääkkeen imeytymisen ja munuaisvaurion soluviljelmässä ja nefrotoksisen AKI: n eläinmalleissa kontrastista, vankomysiinistä, gentamysiinistä, sisplatiinista ja syklosporiinista. Kilastatiini myös estää DPEP1-välitteisen munuaisvaurion monista tulehduksen välittämistä syistä. Näistä syistä cilastatiinia on testattu epäsuorasti ihmisen tutkimuksissa munuaisten AKI: n ehkäisemiseksi käyttämällä imipenem-cilastatiiniformulaatioita, jotka on hyväksytty kliiniseen käyttöön.

Systemaattisessa katsauksessa tunnistettiin 10 tutkimusta (5 RCT, N = 535 potilasta; 5 havainnollista vertailevaa tehokkuustutkimusta n = 6,198), joissa arvioitiin imipenem-kisilastatiinin nefroprotektiivisia vaikutuksia potilailla, jotka saivat monenlaisia ​​nefrotoksisia lääkkeitä, mukaan lukien kalsineuriinin estäjät, antibioiot ja kemoterapia. Kaikissa tunnistetuissa tutkimuksissa ilmoitettiin alhaisempi munuaisvaurioiden riski (yhdistetty riskisuhde 0,54 [95% CI, 0,41-0,72] ja/tai parempaa munuaisten toimintaa 7-30 päivää hoidon jälkeen potilailla, jotka saivat imipenem-kallastatiinia kuin vertailuryhmät.

Tutkimuksen perusteet:

Silastatiinin uudelleensijoittaminen putkimaisten toksiinin/lääkkeiden imeytymisen ja munuaisten tulehduksen kohdistamiseen on erittäin lupaava ja tieteellisesti rationaalinen lähestymistapa munuaisen suojaamiseksi munuaisten AKI: ltä ja lopulta parantaa munuaisten ja CV -tuloksia potilaille.

Pontiak -tutkimuksessa sovelletaan innovatiivisia sähköisiä rekrytointi- ja tiedonkeruumenetelmiä satunnaistetun tutkimuksen suorittamiseksi tehokkaasti uuden todisteen tuottamiseksi tämän hoitostrategian tehokkuudesta. Yhdessä tutkimus tuottaa kelvollisia ja yleistettäviä tuloksia, jotka eivät vain tiedä keskeistä vaihetta 3 tutkimusta, vaan myös nopeuttavat menetelmiä tällaisen kliinisen tutkimuksen suorittamiseksi tehokkaasti ja tehokkaasti mahdollisen lääkkeen hyväksymiseen. Jos cilastatiinia vähentää nefrotoksiinin aiheuttaman AKI: n esiintyvyyttä 10%, se muuttaisi merkittävästi kliinistä käytäntöä estäen yli 10 000 AKI: n jaksoa Kanadassa vuosittain. Tällä merkittävällä AKI -alennuksella on potentiaalia vähentää sairaalahoitoa ja alavirran haitallisia munuais- ja CV -tapahtumia, mikä säästää ~ 78 miljoonaa dollaria vuodessa.

Opintojen suunnittelu ja työnkulku

Pontiak-tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokko, lumelääkekontrolloima paremmuustutkimus sairaalahoidossa olevilla aikuisilla, joilla on nefrotoksinen AKI. Tukikelpoiset osallistujat tunnistetaan käyttämällä tietokoneasteilla olevaa tapaushakualgoritmia potilaille, joilla on munuaistoksisia lääkitysaltistuksia, jotka on toteutettu yhteisessä kliinisessä tietojärjestelmässä, nimeltään Connect Care, jota käytetään Albertan kuudessa suurimmassa sairaalassa. Tapaushavainta-lähestymistapa mukautetaan Ninjasta, todistepohjaisesta algoritmista, joka määritellään altistuksella kolmelle lääkkeelle samana päivänä todistepohjaisesta luettelosta 47 lääkkeestä 7 lääkitysluokasta (plus radiokontrastivärit) tai aminoglykosidiantibiootin tai vankomysiinin määrääminen 3 tai enemmän päivää. Ninja on validoitu lähestymistapa rikastumaan sairaalahoidossa olevien potilaiden tunnistamiseksi, joilla on suuri AKI -riski. Potilaat, jotka täyttävät nefrotoksiinialtistuskriteerit aktiivisella järjestyksellä lääkitykselle, joka välittää AKI: tä DPEP1/LRP2-oton kautta, tunnistetaan päivittäin ja lähestytään tietoisen suostumuksen saamiseksi, sitten satunnaistettiin 1: 1 siltatiiniin tai lumelääkkeeseen keskusverkkopohjaisen järjestelmän avulla. Sairaalahoidossa olevien potilaiden lisäksi potilaat, jotka saavat kelpoisia kemoterapeuttisia lääkkeitä (esim. Platins) Algoritmi tunnistetaan myös sairaaloiden päivälääketieteelliset yksiköt ja lähestyy rekrytointia varten.

IV -silestatiinilla tai vastaavalla lumelääkkeellä hoito käynnistetään mahdollisimman pian satunnaistamisen jälkeen ja jatketaan jopa 24 tuntia viimeisen munuaisten altistumisen jälkeen lääkkeille, jotka vaativat toistuvaa annostusta, sairaalan purkamista tai dialyysin aloittamista. Päivälääkepotilaat saavat IV-silestatiinin tai vastaavan lumelääkettä heti ennen kuin he saavat munuaistoksisen lääkityksen (tyypillisesti esikäsittelyhetkellä IV-nesteellä, anti-emeettisellä ja kipulääkellä). Tutkimuslääke voidaan lopettaa milloin tahansa potilaan hoitavan lääkärin tai alueen tutkijan harkintojen perusteella.

Osallistujia seurataan päivittäin sairaalassa satunnaistamisen jälkeen nefrotoksisen lääkityksen altistumisen ajan plus 48 tuntia tai sairaalahoitoon asti. Tänä ajanjaksona munuaistoiminnan päivittäiset mittaukset (seerumin kreatiniini) kerätään standardisoidulla tavalla Ninja Lab -testausalgoritmin mukaan AKI: n ensisijaisen lopputuloksen selvittämiseksi. Osallistujilla on myös elintärkeitä merkkejä ja virtsantuotannon tuloksia päivittäin koko hoitojakson ajan ja 48 tunnin ajan nefrotoksisen lääkityshoidon päättymisen jälkeen. Päivälääkepotilailla on elintärkeitä merkkejä, jotka on kirjattu ennen IMP/lumelääke -infuusiota ja sen jälkeen, virtsantuotantoa, joka on rekisteröity sisplatiinin tai karboplatiinin hoidon lopussa, ja munuaisten toiminnan verityöt ennen IMP/lumelääke -infuusiota sekä 2 ja 7. päivänä nefrotoksisen lääkityksen antamisen jälkeen.

Haittavaikutukset tallennetaan päivittäin koko hoidon ajan plus 48 tuntia. Kaikki osallistujat saavat seurannan myös 30 päivän kuluttua satunnaistamista, joka sisältää sähköisen lääketieteellisen kaavion tarkistuksen ja arvioinnin puhelimitse tutkimuksen toissijaisten tulosten selvittämiseksi. Mahdollisessa määrin haittavaikutuksia, joita pidetään tutkimuslääkkeisiin liittyvinä ja jotka ovat käynnissä vastuuvapauden aikana, seurataan ratkaisua tai kunnes ratkaisematon tapahtuma on vakaa.

Kaikilta osallistujilta haetaan myös suostumusta yhteydenpitoon rutiininomaisesti kerättyihin hallinnollisiin terveystietoihin merkittävien haitallisten munuaisten ja sydän- ja verisuonitautien mittaamiseksi kahden vuoden kuluttua tutkimuksen ilmoittautumisesta.

Otoksen koko tutkimus rekrytoi 698 potilasta (349 / käsivarsi) saavuttamaan 85%: n tehon havaitakseen 10%: n absoluuttisen riskin vähenemisen AKI: n esiintymisessä 25%: sta lumelääkevarren kanssa 15%: iin Cilastatiinin käsivarressa, kaksipuolisella tyypin 1 virhearvolla 0,05. Pontiak -tutkimuksen virtalähteiden vähimmäisoletusten minimaaliseen kliinisesti tärkeään eroon on olemassa olemassa olevan kirjallisuuden suositukset AKI: n ehkäisykliinisten tutkimusten suunnittelusta. Aikuisilla on tehty kymmenen imipeneM-cilastatiinia verrattuna lumelääkkeeseen, ja päivitetty systemaattinen katsaus tuotti AKI: n yhdistetyn kertoimen suhteen 0,42 (95% CI 0,26-0,69), vastaavan absoluuttisen riskin vähentymisen ollessa 32% (95% CI 16 -77%). Tutkijat suorittivat tehoanalyysin simuloimalla ottaen huomioon huomattavasti pienempi vähimmäiskliinisesti tärkeä absoluuttinen ero AKI -esiintymisessä 10%. Jos oletetaan, että kaksi tapahtuman todennäköisyyttä on 0,25 (lumelääke) ja 0,15 (silestatiini), joka on vedetty binomijakaumasta, kaksipuolisesta tyypin 1 virhesuhteesta 0,05 (soveltaen chi-neliötestiä), käyttämällä vähintään 10 000 kokeen kopiota, tutkijat havaitsivat, että 349 osallistujaa käsin antaisi voiman 85%: n PONTIAK-tutkimukseen. Tämän näytteen koon avulla kokeilun teho on edelleen 80%, jopa 10%: n tappio ja seuranta.