Forebyggelse af nefrotoksin-induceret akut nyreskade ved hjælp af cilastatin (PONTiAK)

Baggrundsfolk, der lever med kroniske sygdomme, kræver ofte indlæggelse, hvor de ofte udsættes for en række medicin. Almindelige medicin inkluderer medikamenter til behandling af kræft, immunsuppression til organtransplantation eller autoimmune tilstande, antibiotika til infektioner og kontrastfarvestoffer til billeddannelsesprocedurer. Mange af disse medicin kan være nefrotoksiske og forårsage iatrogen akut nyreskade (AKI) hos 25% af indlagte patienter, især blandt dem, der modtager kombinationer af flere medicin. De langsigtede konsekvenser af AKI er mange og inkluderer langvarig indlæggelse, øget risiko for tilbagetagelse, progression af kronisk nyresygdom (CKD) og nyresvigt. AKI påvirker også andre organsystemer og øger risikoen for store bivirkninger, der er bivirkninger (CV) begivenheder og død. AKI har en dybtgående effekt på langtidspatientens resultater og lægger en høj byrde på sundhedssystemet ved både stigende ressourceforbrug til akut pleje såvel som dem til langvarig kronisk sygdomshåndtering.

Forekomsten af ​​AKI er steget med 10% årligt og er højest hos mennesker på 65 år og ældre og blandt dem med allerede eksisterende kroniske sygdomme. Efterhånden som flere patienter oplever AKI, er sundhedsbyrden, der er resultatet af disse resultater, blevet mere og mere tydelige med stigende grad af progression til CKD, nyresvigt, CV -begivenheder og død. Selvom nefrotoksisk AKI er almindelig og er forbundet med dårlige resultater, er der i øjeblikket en mangel på effektive forebyggende strategier end undgåelse af lægemidler, hvilket er suboptimalt, da det nægter sårbare patienter fra at modtage mange effektive medicinske terapier.

Klinisk problem og mulighed:

Nefrotoksisk AKI er almindelig blandt indlagte patienter, og der er i øjeblikket ingen farmakologiske terapier til rådighed til forebyggelse. Den nefrotoksiske skade, der blev negeret af Just-In-Time Action (NINJA) forskningsinitiativet, har udviklet, implementeret og evalueret strategier til at identificere patienter med høj risiko for nefrotoksisk AKI med det formål at forbedre identifikationen af ​​patienter med høj risiko og reducere skade relateret til AKI. Flere undersøgelser, der anvender ninja-kriterier, har vist en forekomst af nefrotoksisk AKI på 20-30% blandt indlagte patienter med flere medicinske eksponeringer, herunder med antibiotika (vancomycin, aminoglycosider), radiografisk kontrastfarvestof og calcineurininhibitorer identificeret blandt de mest tilknyttede agents. Hos hospitaliserede voksne i Nordamerika er antibiotika og joderet kontrast impliceret i mere end halvdelen af ​​alle nefrotoksiske Aki. Forsøg på at undgå eksponering for disse medicin er suboptimal, da det benægter patienter fra at modtage de bedste tilgængelige terapier. Implementeringen af ​​et almindeligt edb -klinisk informationssystem på tværs af alle hospitaler i Alberta giver en mulighed for effektivt at identificere patienter med eksponeringer med høj risiko nefrotoksisk medicin og testinterventioner for at forhindre AKI og dens nedstrøms konsekvenser.

Nuværende bevis:

CIHR -finansierede undersøgelser fra vores institution og andre har identificeret rørformet optagelse af nefrotoksiner som en vigtig bidragyder til patogenesen af ​​AKI. Dipeptidase-1 (DPEP1) og megalin (LRP2) er proteiner, der bidrager til optagelse af nefrotoksiske lægemidler i de proksimale tubuli i nyrerne. DPEP1 er også en vigtig ikke-klassisk leukocytadhæsionsreceptor, der er kritisk i neutrofil og inflammatorisk monocytrekruttering til nyren.

Cilastatin er et lille molekyle udviklet og godkendt til menneskelig brug som en enzymatisk DPEP1 -hæmmer for at forhindre nedbrydning af det antibiotiske imipenem. Gennem inhiberingen af ​​DPEP1 og LRP2 har cilastatin vist sig at være effektiv til at forhindre rørformet lægemiddeloptagelse og nyreskade i cellekultur og dyremodeller af nefrotoksisk AKI fra kontrast, vancomycin, gentamicin, cisplatin og cyclosporin. Cilastatin forhindrer også DPEP1-medieret nyreskade fra forskellige årsager medieret af betændelse. Af disse grunde er cilastatin blevet testet indirekte i humane studier til nefrotoksisk AKI-forebyggelse ved anvendelse af imipenem-cilastatin-formuleringer godkendt til klinisk brug.

En systematisk gennemgang identificerede 10 undersøgelser (5 RCT'er, N = 535 patienter; 5 observationsmæssige komparative effektivitetsundersøgelser n = 6,198), der evaluerede de nefrotektive virkninger af imipenem-cilastatin hos patienter, der fik en række nefrotoksiske medikamenter, herunder calcineurininhibitorer, antibiotika og kemoterapi. Alle identificerede undersøgelser rapporterede lavere risiko for nyreskade (samlet risikoforhold 0,54 [95% CI, 0,41 til 0,72] og/eller bedre nyrefunktion mellem 7 til 30 dage efter behandling blandt patienter, der fik imipenem-cilastatin end komparatorgrupper.

Begrundelse for undersøgelse:

Genanvendelse af cilastatin til målrettet rørformet toksin/lægemiddeloptagelse og nyrebetændelse repræsenterer en meget lovende og videnskabeligt rationel tilgang til at beskytte nyrerne mod nefrotoksisk AKI og i sidste ende forbedre nyre- og CV -resultater for patienter.

Pontiak -undersøgelsen vil anvende innovative elektroniske rekrutterings- og dataindsamlingsmetoder til at gennemføre en randomiseret undersøgelse for effektivt at generere nye beviser for effektiviteten af ​​denne behandlingsstrategi. Samlet vil undersøgelsen give gyldige og generaliserbare resultater, der ikke kun vil informere en vigtig fase 3 -undersøgelse, men også fremskynde metoder til effektivt og effektivt at gennemføre en sådan klinisk undersøgelse, der er nødvendig til eventuel lægemiddelgodkendelse. Hvis cilastatin reducerer forekomsten af ​​nefrotoksin-induceret AKI med 10%, ville det ændre klinisk praksis markant og forhindre mere end 10.000 episoder af AKI i Canada hvert år. Denne betydelige AKI -reduktion har potentialet til at reducere indlæggelse og nedstrøms negativ nyre- og CV -begivenheder, hvilket sparer ~ 78 millioner dollars årligt.

Undersøgelsesdesign og arbejdsgang

Pontiak-undersøgelsen er en randomiseret, dobbeltblind, placebokontrolleret overlegenhedsundersøgelse hos hospitaliserede voksne i fare for nefrotoksisk AKI. Kvalificerede deltagere identificeres ved hjælp af en computeraktiveret sag, der finder algoritme til patienter med nefrotoksisk medicineksponering, der er implementeret i det almindelige kliniske informationssystem kaldet Connect Care, der blev brugt på de seks største hospitaler i Alberta. Sagens konstateringsmetode vil blive tilpasset fra Ninja, en evidensbaseret algoritme defineret ved eksponering for tre medicin på samme dag fra en evidensbaseret liste med 47 lægemidler fra 7 medicinsklasser (plus radiokontrastfarvestoffer) eller recept af et aminoglycosid-antibiotikum eller vanccomycin i 3 eller flere dage. Ninja er en valideret tilgang til at berige til identifikation af indlagte patienter med høj risiko for AKI. Patienter, der opfylder nefrotoksineksponeringskriterierne med en aktiv rækkefølge for en medicin, der formidler AKI via DPEP1/LRP2-optagelse, identificeres dagligt og nærmer sig for at opnå informeret samtykke og derefter randomiseret 1: 1 til cilastatin eller placebo ved hjælp af et centralt webbaseret system. Foruden hospitaliserede patienter, der modtager støtteberettigede kemoterapeutiske lægemidler (f.eks. Platiner) I dag vil medicinenheder på hospitaler også blive identificeret af algoritmen og henvendt til rekruttering.

Behandling med IV cilastatin eller matchende placebo vil blive initieret så hurtigt som muligt efter randomisering og fortsat i op til 24 timer efter sidste eksponering for nefrotoksisk medicin til medicin, der kræver gentagen dosering, udskrivning på hospitalet eller initiering af dialyse. Dagsmedicinske patienter vil modtage IV cilastatin eller matchende placebo en gang umiddelbart før de modtager den nefrotoksiske medicin (typisk på tidspunktet for preMedication med IV-væske, anti-emetisk og smertestillende administration). Undersøgelsesmedicinen kan afbrudt når som helst baseret på patientens deltagende læge eller en efterforskernes dom.

Deltagerne vil blive fulgt dagligt på hospitalet efter randomisering i varigheden af ​​eksponering for nefrotoksisk medicin plus 48 timer eller indtil udskrivning på hospitalet. I løbet af denne periode indsamles daglige målinger af nyrefunktion (serumkreatinin) på en standardiseret måde i henhold til Ninja Lab Testing -algoritmen for at konstatere det primære resultat af AKI. Deltagerne vil også have vitale tegn og urinudgangsresultater registreret dagligt i hele behandlingsperioden og i 48 timer efter afslutningen af ​​nefrotoksisk medicinbehandling. Dagsmedicinske patienter vil have vitale tegn registreret før og efter imp/placebo -infusion, urinudgang registreret ved afslutningen af ​​behandlingen med cisplatin eller carboplatin, og blodarbejde til nyrefunktion udført før imp/placebo -infusion og på dag 2 og dag 7 efter nefrotoksisk medicinadministration.

Bivirkninger registreres dagligt i hele behandlingsvarigheden plus 48 timer. Alle deltagere vil også modtage opfølgning efter 30 dage efter randomisering, som vil omfatte elektronisk medicinsk kort gennemgang, og vurdering via telefon for at konstatere de sekundære resultater af undersøgelsen. I det omfang det er muligt, følges eventuelle bivirkninger, der anses for at studere lægemiddelrelateret og pågår ved udskrivning, op til opløsning, eller indtil der er foretaget en bestemmelse om, at den uopløste begivenhed er stabil.

Der vil også blive søgt samtykke fra alle deltagere til sammenhæng til rutinemæssigt indsamlede administrative sundhedsdata til måling af større ugunstige nyre- og kardiovaskulære resultater over et udvidet i alt to års opfølgning fra studietilmeldingen.

Prøvestørrelse Undersøgelsen rekrutterer 698 patienter (349 pr. ARM) for at opnå 85% effekt til at detektere en 10% absolut risikoreduktion i forekomsten af ​​AKI fra 25% i placebo-armen til 15% i cilastatinarmen med en tosidet type 1-fejlrate på 0,05. Den minimale klinisk vigtige forskel for at drive antagelser for Pontiak -forsøget informeres efter anbefalinger fra eksisterende litteratur om design af AKI -forebyggelseskliniske forsøg. Ti forsøg med imipenem-cilastatin versus placebo er blevet udført hos voksne, og vores opdaterede systematiske gennemgang producerede et samlet oddsforhold for AKI på 0,42 (95% CI 0,26-0,69), med en tilsvarende absolut risikoreduktion på 32% (95% CI 16 -77%). Undersøgere udførte effektanalyse ved simulering i betragtning af en væsentligt mindre minimumsklinisk vigtig absolut absolut forskel i AKI -forekomsten på 10%. Hvis man antager to begivenhedssandsynligheder på 0,25 (placebo) og 0,15 (cilastatin) trukket fra en binomial fordeling, fandt en tosidet type 1-fejlrate på 0,05 (anvendelse af en chi-kvadrat-test) ved hjælp af mindst 10.000 replikater af eksperimentet, efterforskerne, at 349 deltagere pr. Arm ville give en magt på 85% til Pontiask-forsøget. Med denne prøvestørrelse vil forsøget stadig have en effekt på 80%, selv med op til 10% tab til opfølgning.