Prevence akutního poškození ledvin vyvolaných nefrotoxinem pomocí cilastatinu (PONTiAK)

Lidé na pozadí žijící s chronickými chorobami často vyžadují hospitalizaci, kde jsou často vystaveni různým lékům. Mezi běžné léky patří léčiva pro léčbu rakoviny, imunosuprese pro transplantaci orgánů nebo autoimunitní podmínky, antibiotika pro infekce a kontrastní barviva pro zobrazovací postupy. Mnoho z těchto léků může být nefrotoxické a způsobit iatrogenní akutní poškození ledvin (AKI) u 25% hospitalizovaných pacientů, zejména mezi těmi, kteří dostávají kombinace více léků. Dlouhodobé důsledky AKI jsou mnoho a zahrnují prodlouženou hospitalizaci, zvýšené riziko zpětného přebírání, progresi chronického onemocnění ledvin (CKD) a selhání ledvin. AKI také ovlivňuje jiné orgánové systémy a zvyšuje riziko velkých nežádoucích kardiovaskulárních (CV) událostí a smrti. AKI má hluboký účinek na dlouhodobé výsledky pacienta a klade vysokou zátěž na zdravotní systém jak rostoucím využitím zdrojů pro akutní péči, tak i pro dlouhodobé léčbu chronických onemocnění.

Výskyt AKI ročně roste o 10% a je nejvyšší u lidí ve věku 65 let a starších a mezi těmi, kteří mají již existující chronická onemocnění. Vzhledem k tomu, že více pacientů zažívá AKI, zdravotní zátěž vyplývající z těchto výsledků se stále více zřejmá, s rostoucí mírou progrese na CKD, selhání ledvin, CV událostí a smrti. Ačkoli je nefrotoxický AKI běžný a spojuje se se špatnými výsledky, v současné době chybí efektivní preventivní strategie, než je vyhýbání se drogám, což je suboptimální, protože popírá zranitelné pacienty v přijímání mnoha účinných lékařských terapií.

Klinický problém a příležitost:

Nefrotoxický AKI je běžný u hospitalizovaných pacientů a v současné době neexistují k dispozici žádné farmakologické terapie pro prevenci. Nefrotoxické poranění negated výzkumnou iniciativou Just-In-Time Action (NINJA) se vyvinula, implementovala a vyhodnotila strategie k identifikaci pacientů s vysokým rizikem nefrotoxického AKI, s cílem zlepšit identifikaci pacientů s vysokým rizikem a snížit újmu související s AKI. Několik studií využívajících kritéria ninja prokázalo výskyt nefrotoxického AKI 20-30% u hospitalizovaných pacientů s více léky expozicemi, včetně antibiotik (vankomycin, aminoglykosidy), radiografického kontrastního barviva a kalcineurinových inhibitorů identifikovaných mezi nejčastěji spojenými látkami. U hospitalizovaných dospělých v Severní Americe jsou antibiotika a jodovaný kontrast zapojeny do více než poloviny všech nefrotoxických AKI. Snažit se vyhnout se vystavení těmto lékům je suboptimální, protože popírá pacienty v přijímání nejlepších dostupných terapií. Implementace běžného počítačového klinického informačního systému ve všech nemocnicích v Albertě poskytuje příležitost efektivně identifikovat pacienty s vysoce rizikovými expozicemi nefrotoxických léků a testovací intervence, aby se zabránilo AKI a jeho následkům.

Aktuální důkazy:

Studie financované CIHR z naší instituce a dalších identifikovaly tubulární absorpci nefrotoxinů jako hlavní přispěvatel k patogenezi AKI. Dipeptidáza-1 (DPEP1) a megalin (LRP2) jsou proteiny, které přispívají k absorpci nefrotoxických léčiv v proximálních tubulech ledviny. DPEP1 je také hlavní neklasický receptor adheze leukocytů, který je kritický u neutrofilního a zánětlivého náboru monocytů do ledvin.

Cilastatin je malá molekula vyvinutá a schválená pro použití člověka jako enzymatický inhibitor DPEP1, aby se zabránilo degradaci antibiotického imipenemu. Prostřednictvím inhibice DPEP1 a LRP2 se cilastatin ukázal jako účinný při prevenci absorpce tubulárního léčiva a poškození ledvin v buněčné kultuře a zvířecích modelech nefrotoxického AKI z kontrastu, vankomycinu, gentamicinu, cisplatinu a cyklosporinu. Cilastatin také zabraňuje poškození ledvin zprostředkovaných DPEP1 z různých příčin zprostředkovaných zánětem. Z těchto důvodů byl cilastatin nepřímo testován ve studiích člověka na nefrotoxickou prevenci AKI pomocí formulací imipenem-cilastatinu schváleného pro klinické použití.

Systematický přehled identifikoval 10 studií (5 RCT, n = 535 pacientů; 5 studie observační srovnávací účinnosti n = 6 198), které hodnotily nefroprotektivní účinky imipenem-cilastatinu u pacientů, kteří dostávali různé nefrotoxické léky, včetně inhibitorů kalcineurinu, a chemoterapie. Všechny identifikované studie uváděly nižší riziko poškození ledvin (poměr sdruženého rizika 0,54 [95% CI, 0,41 až 0,72] a/nebo lepší funkce ledvin mezi 7 až 30 dny po léčbě u pacientů dostávajících imipenem-cilastatin než komparátorské skupiny.

Odůvodnění pro studium:

Opakování cilastatinu na cílení na tubulární absorpci toxinu/léčiva a zánět ledvin představuje vysoce slibný a vědecky racionální přístup k ochraně ledvin před nefrotoxickým AKI a nakonec zlepšuje výsledky ledvin a CV pro pacienty.

Studie Pontiak bude aplikovat inovativní elektronický nábor a metody sběru dat k dokončení randomizované studie, aby efektivně vytvořila nové důkazy o účinnosti této léčebné strategie. Společně bude studie přinést platné a zobecnitelné výsledky, které nejen informují o klíčové studii fáze 3, ale také zrychlí metody pro efektivní a efektivní provádění takové klinické studie potřebné pro případné schválení léčiva. Pokud by cilastatin snížil výskyt AKI vyvolaného nefrotoxinem o 10%, výrazně by to změnilo klinickou praxi a každý rok by zabránilo více než 10 000 epizodám AKI v Kanadě. Tato významná redukce AKI má potenciál snížit hospitalizaci a následné nepříznivé události ledvin a CV, což ročně ušetří ~ 78 milionů dolarů.

Návrh studie a pracovní postup

Studie Pontiak je randomizovaná, dvojitá slepá, placebem kontrolovaná studie nadřazenosti u hospitalizovaných dospělých s rizikem nefrotoxického AKI. Způsobilí účastníci budou identifikováni pomocí algoritmu pro vyhledávání případů s počítačem u pacientů s expozicemi nefrotoxických léků implementovaných ve společném klinickém informačním systému nazvaném Connect Care používaný v šesti největších nemocnicích v Albertě. Přístup k vyhledávání případů bude upraven z ninja, algoritmu založeného na důkazech definovaném vystavením tří léků ve stejný den ze seznamu 47 léků ze 7 tříd léků (plus radiokontrastovací barviva) nebo předpisu aminoglykosidového antibiotiku nebo vancomycinu po dobu 3 nebo více dnů. Ninja je validovaný přístup k obohacení pro identifikaci hospitalizovaných pacientů s vysokým rizikem AKI. Pacienti, kteří splňují kritéria expozice nefrotoxinu s aktivním pořadí léku, který zprostředkovává AKI prostřednictvím absorpce DPEP1/LRP2, budou identifikovány denně a přistoupí k získání informovaného souhlasu a poté randomizovaní 1: 1 s cilastatinem nebo placebem pomocí centrálního webového systému. Kromě hospitalizovaných pacientů pacienti dostávají způsobilé chemoterapeutické léky (např. Platiny) V denních medicínách budou také identifikovány algoritmus a přiblíží se k náboru.

Léčba IV cilastatinem nebo odpovídajícím placebem bude zahájena co nejdříve po randomizaci a bude pokračovat až 24 hodin po poslední expozici nefrotoxickým lékům na léky vyžadující opakované dávkování, propuštění nemocnice nebo zahájení dialýzy. Pacienti s denním medicínou budou dostávat IV cilastatin nebo odpovídající placebo jednou bezprostředně před přijetím nefrotoxického léku (obvykle v době před medikaci IV tekutinou, anti-emetickým a analgetickým podáním). Studijní lék může být kdykoli přerušen na základě úsudku pacienta o účasti lékaře nebo vyšetřovatele.

Účastníci budou sledováni denně v nemocnici po randomizaci po dobu trvání expozice nefrotoxických léků plus 48 hodin nebo do propuštění nemocnice. Během tohoto období bude denní měření funkce ledvin (sérový kreatinin) shromažďováno standardizovaným způsobem podle algoritmu testování laboratoře ninja, aby se zjistil primární výsledek AKI. Účastníci budou mít také vitální příznaky a výsledky výstupu moči zaznamenané denně po celou dobu léčby a po dobu 48 hodin po skončení léčby nefrotoxického léku. Pacienti s denním medicínou budou mít vitální příznaky zaznamenané před a po infuzi IMP/placeba, výstup moči zaznamenaný na konci léčby cisplatinou nebo karboplatinou a krevní práce pro funkci ledvin provedených před infuzí IMP/placeba a 2 a 7. den po podávání nefrotoxických léků.

Nežádoucí účinky budou zaznamenány denně po celou dobu léčby plus 48 hodin. Všichni účastníci také obdrží sledování po 30 dnech po randomizaci, která bude zahrnovat přehled elektronického lékařského grafu, a posouzení telefonicky, aby se zjistilo sekundární výsledky studie. Pokud je to možné, budou následovány jakékoli nežádoucí účinky, které jsou považovány za studijní léčivo a probíhají při propuštění, nebo dokud nebude provedeno stanovení, že nevyřešená událost je stabilní.

Souhlas bude rovněž žádán od všech účastníků pro vazbu na běžně shromažďované správní zdravotní údaje za účelem měření hlavních nepříznivých ledvin a kardiovaskulárních výsledků v průběhu prodlouženého celkového počtu dvou let sledování zápisu do studie.

Velikost vzorku Studie přijme 698 pacientů (349 na rameno), aby dosáhli 85% síly k detekci 10% absolutního snížení rizika ve výskytu AKI z 25% v rameni s placebem na 15% v rameni cilastatinu, s oboustrannou chybou 1 0,05. Minimální klinicky důležitý rozdíl pro předpoklady napájení pro Pontiak pokus je informován doporučeními z existující literatury o návrhu klinických studií prevence AKI. U dospělých bylo provedeno deset pokusů s imipenem-cilastatinem versus placebo a náš aktualizovaný systematický přehled vytvořil poměr sdružených šancí pro AKI 0,42 (95% CI 0,26-0,69), s odpovídajícím snížením absolutního rizika 32% (95% CI 16 -77%). Vyšetřovatelé provedli analýzu výkonu simulací s ohledem na podstatně menší minimální klinicky důležitý absolutní rozdíl v incidenci AKI 10%. Za předpokladu, že dvě pravděpodobnosti událostí 0,25 (placebo) a 0,15 (cilastatin) čerpané z binomického rozložení, by oboustranná míra chyb typu 1 0,05 (uplatňování testu chí-kvadrátu), přičemž nejméně 10 000 replikátů experimentu bylo zjištěno, že 349 účastníků na rameno udělí výkon 85%. S touto velikostí vzorku bude mít pokus stále sílu 80%, dokonce i s 10% ztrátou na sledování.