マルチオミクスと最適化された免疫療法のための頭と首の高度な研究 (HARMONI)

1。バックグラウンド1.1研究バックグラウンド免疫チェックポイント阻害剤（ICI）は、細胞毒性化学療法と標的療法後の新しいクラスの抗がん療法として浮上しています。 彼らは、頭頸部癌を含むさまざまな固形腫瘍の生存上の利点を実証し、それにより癌治療のパラダイムをシフトしました。 腫瘍は、PD-1やCTLA-4などのチェックポイント分子を介して免疫監視を回避し、ペンブロリズマブやニボルマブなどのICIの発生は、頭頸部癌にも有効性を示しています。

高度で転移性の頭と首の癌は、生命を脅かすリスクをもたらすだけでなく、音声、嚥下、外観に深刻な影響を与え、一般集団と比較して自殺率が高くなります。 韓国では、頭頸部がんの発生率が2010年から2020年の間に約30％増加し、舌がんは20〜30歳の若年成人で年間7.7％の急成長を示しています。

基調講演-048試験では、プラチナベースの化学療法と組み合わせたペンブロリズマブは、Cetuximabベースのレジメンと比較して全生存期間を有意に延長し、PD-L1 CPS≥20または1以上の患者でより大きな利点が観察されました。 その後の分析では、生存利益はペンブロリズマブ結合グループでのみPD-L1 CPSと相関しており、患者の約20％が長い応答者として特定されたことが示されました。 ただし、ICIに対する全体的な回答率は15〜26％しか残っておらず、PD-L1 CPSだけでは治療結果を完全に説明していません。

頭頸部がんに関するTIME（腫瘍免疫微小環境）研究では、腫瘍を完全浸潤型、間質限定型、免疫排除型、免疫砂漠型のサブタイプに分類し、48％が完全浸潤型であった。 CXCL13、IFN-γ、IL-10などのサイトカインの発現が高い腫瘍は、より活発な免疫細胞浸潤を示しました。 しかし、これらの結果は治療前の組織に基づいており、治療後の時間変化を調査した研究は不足しています。

再発性頭頸部がんでは、密度密度が大幅に減少しましたが、免疫浸透腫瘍の割合は増加しました。 間質濃縮は、ICIに対するより良い反応と相関していました。 ただし、この研究はAI駆動型の画像分析に基づいており、詳細な免疫微小環境組成または治療後のダイナミクスをキャプチャしませんでした。

日本では、ニボルマブで治療された1つの頭頸部がん患者で空間的トランスクリプトーム分析を実施し、MHCクラスI遺伝子発現の治療後損失が免疫抵抗性と関連していることを明らかにしました。

高いCXCL13発現は、三次リンパ構造（TLS）の形成に関連しており、当時の免疫細胞分布と強く関連しています。 TCGA分析により、CXCL13の発現は、正常組織と比較して頭頸部癌で有意に高く、CD8+ T細胞、B細胞、マクロファージ、およびその他の免疫細胞の存在量と相関することが示されました。 したがって、CXCL13とTLSがICI治療後に変化するかどうかを調査する必要があります。 さらに、頭頸部癌のCD44+がん幹細胞は、予後不良に関連しており、免疫療法の前後の動的な変化は調査の調査です。

免疫応答を予測するための末梢血ベースのアプローチも調査されています。 NLR、MLR、PLRなどの炎症マーカーを使用したレトロスペクティブ研究は、精度のPD-L1 CPSを上回る予測モデルを開発しました。 別の研究では、化学放射線療法後の単球でのPD-L1発現が血漿CXCL11レベルと相関していることが報告されました。 外科的サンプルと術後のサンプルの遺伝子発現分析により、EIF2、EIF4、およびMTORシグナル伝達経路の有意差が特定されました。 さらに、頭頸部癌患者の血清中のサイトカインレベルは、健康なコントロールよりも有意に高く、未熟な好中球の増加は腫瘍浸潤に関連することが示唆されました。

基調講演048試験の追跡分析では、ペンブロリズマブと化学療法で治療された患者は、PD-L1 CPS（HR 0.67、P = 0.00788）とは無関係に、その後のタキサン療法（PFS2）でより長い進行の生存を示しました。 これは、ICI治療が後のタキサンベースの化学療法に対する反応性を高める可能性があることを示唆しています。 これらの相互作用を説明するにはバイオマーカーの研究が必要であり、地域的および民族的変動が与えられたため、韓国の患者に基づく研究が特に重要です。

1.2研究要約ヘッドアンドネック扁平上皮癌（HNSCC）は、解剖学的部位と腫瘍の特徴によって異なる予後を伴う不均一な悪性腫瘍ですが、進行性疾患は一般に不十分な結果をもたらします。 この研究の目的は、HNSCC患者の第一選択ICIと化学療法の前後の腫瘍免疫微小環境（時間）と全身免疫の両方の動的変化を調査することを目的としています。

このプロジェクトの理論的根拠は次のとおりです。

1. ICIはHNSCCの生存率を改善していますが、患者の約15％のみで効果を発揮し続けています。 レスポンダーを選択する予測バイオマーカーは不明のままです。
2. 多くの研究がHNSCCで時間を調査していますが、ICI治療の前後に腫瘍組織と血液のペア分析を実施して、空間的および時間的免疫の変化を評価する研究は行われていません。
3. TIME 変化が末梢血にどの程度反映されるかは依然として不明であり、治療反応の非侵襲的モニタリングは制限されています。
4. ICIは、その後のタキサン化学療法の有効性を高めることが知られていますが、基礎となるメカニズムは理解されていません。

したがって、この研究では、治療反応のための予測バイオマーカーを特定し、ICIと化学療法を受けている進行性または転移性HNSCCの患者のためのパーソナライズされた治療戦略を開発しようとしています。

• 治療反応の予測バイオマーカーを特定し、ICISと化学療法で治療された進行/転移性HNSCC患者のパーソナライズされた治療戦略を開発するための研究目標と目標。

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• 研究期間研究は、IRBの承認日から3年間行われます。 参加者は、登録から3年間続きます。 分析は2年目に始まり、治療前後の時間の動的な変化と全身免疫に焦点を当てます。 3年目には、ICI応答と耐性のバイオマーカーが特定され、時間と全身免疫の変化の相関が評価されます。

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• 研究参加者4.1包含およびサンプルサイズの正当化研究は、ICIベースの治療の前後の腫瘍サンプルで観察された免疫微小環境（TME）の変化を探求することを目的としています。 主な結果は、免疫細胞マーカーの発現の変化と治療反応との関連を評価することです。 この探索的設計は、将来の研究の予備データとして臨床的に意味のある免疫学的パターンを生成しようとしています（例：バイオマーカー駆動型予測モデル開発、将来の検証）。

適格な患者は、第一選択ICIと化学療法を受けている進行/転移性HNSCCと診断された患者となります。 約30のペアの前および治療後のサンプルが収集されます。

30人の患者のターゲットサンプルサイズは、実現可能性の考慮事項（ペアのサンプルの入手可能性、1。5〜2年以内のリクルートメント）に基づいており、通常20〜40人の患者を含む同様のデザインの以前の研究と一致しています。 これは、研究目標のための適切な探索的コホートサイズと見なされます。

サムスン医療センターでは、毎年約 600 人の HNSCC 患者が治療されており、毎年 50 人を超える新たに診断された進行/転移症例が緩和化学療法を受けており、この研究に十分な患者数を確保しています。

5研究デザインと方法5.1治療前後の免疫変化の動的分析

• 腫瘍免疫微小環境（時間）分析ペアの腫瘍生検またはFFPEサンプルは、治療の前後に収集され、切断され、分析されます。 評価される免疫バイオマーカーには、腫瘍細胞、T細胞、B細胞、好中球、マクロファージ、免疫遺伝子シグネチャ（例えば、IFN-γなどのインターフェロン、インターロイキンファミリーなど）、T細胞サブセット（CD4+、CD7+、CD8+、CD16、CD34+、CD38+、CD56+、CD5+）、CD34+、CD56+）、CD56+）、CD56+、CD38+、CD38+、CD56+）、 PD-1/PD-L1発現。 これらのバイオマーカーの変化は、治療前と治療後の変化を比較します。 腫瘍と免疫細胞の間の相互作用は、特定の免疫細胞クラスターと空間パターン（例えば、三次リンパ構造、免疫ハブなど）の変化と同様に調べられます。 さらに、細胞外の小胞の変化を評価して、ICI治療後のその後のタキサン療法に対する応答性の向上の根底にあるメカニズムを調査します。
• 全身免疫分析末梢血単核細胞（PBMC）は血液サンプルから分離され、フローサイトメトリーを使用して分析されます。 PIの研究室の既存の検証済みパネルは、この研究に適合します。 治療前後の免疫細胞集団とサイトカイン（例：IFN-γ）の定量的変化が評価されます。

5.2頭頸部がんにおけるICIの個別化治療戦略の開発

• ICI療法に対する予測バイオマーカーの臨床反応データの特定は、組織および血液ベースの分析と統合され、候補予測バイオマーカーを特定します。 有意な免疫細胞の変化は、1.5倍以上の差として定義されます。 予測モデルは、曲線（AUC）≥0.80の下の領域を達成することを目的として、多変量および回帰分析を使用して開発されます。
• 時間と腫瘍の微小環境変化と末梢血の変化との間の時間と全身免疫の関連性の間の相関が調べられます。 ピアソン相関係数≥0.5は意味があると見なされます。 さらに、これらの免疫学的変化と患者の予後との関係が評価されます。
• ICI耐性のメカニズムは、応答者と非応答者の間の比較分析を実施して、一次抵抗のメカニズムを解明します。 可能な場合、疾患の進行時にペアの腫瘍と血液サンプルも分析され、後天性耐性のメカニズムを調査します。