Fortgeschrittene Forschung für Kopf und Hals für Multi-AMICS und optimierte Immuntherapie (HARMONI)

1. Hintergrund 1.1 Forschungshintergrund immun -Checkpoint -Inhibitoren (ICIs) haben sich nach zytotoxischer Chemotherapie und gezielter Therapie als neue Klasse von Antikrebstherapie entwickelt. Sie haben Überlebensvorteile bei verschiedenen festen Tumoren gezeigt, einschließlich Kopf- und Halskrebs, wodurch das Paradigma der Krebsbehandlung verändert wurde. Tumoren entgehen durch Checkpoint-Moleküle wie PD-1 und CTLA-4 der Immunüberwachung, und die Entwicklung von ICIs wie Pembrolizumab und Nivolumab hat ebenfalls Wirksamkeit bei Kopf- und Halskrebs gezeigt.

Fortgeschrittene und metastatische Kopf- und Nackenkrebsarten stellen nicht nur lebensbedrohliche Risiken auf, sondern beeinflussen auch die Sprache, das Schlucken und das Aussehen stark, was zu einer höheren Selbstmordrate im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung führt. In Korea stieg die Inzidenz von Kopf- und Nackenkrebs zwischen 2010 und 2020 um etwa 30%, wobei der Zungenkrebs bei jungen Erwachsenen im Alter von 20 bis 30 Jahren einen besonders starken Anstieg von 7,7% pro Jahr zeigte.

In der Keynote-048-Studie verlängerte Pembrolizumab in Kombination mit einer Chemotherapie auf Platin-Basis das Gesamtüberleben im Vergleich zu Cetuximab-basierten Regime signifikant, wobei bei Patienten mit PD-L1-CPS ≥ 20 oder ≥1 ein höherer Nutzen beobachtet wurde. Nachfolgende Analysen zeigten, dass der Überlebensvorteil nur in der Pembrolizumab-Kombinationsgruppe mit PD-L1-CPS korrelierte, und etwa 20% der Patienten wurden als lange Responder identifiziert. Die Gesamtansprechrate auf ICIS bleibt jedoch nur 15-26%, und PD-L1-CPS allein erklärt die Behandlungsergebnisse nicht vollständig.

Die Zeit (Tumor-Immunmikroumgebung) an Kopf- und Nackenkrebs klassifizierte Tumoren in vollständig infiltrierte, stroma-beschränkte, immunbezogene und immunvertretende Subtypen, wobei 48% vollständig infiltriert sind. Tumoren mit hoher Expression von Zytokinen wie CXCL13, IFN-γ und IL-10 zeigten eine aktivere Infiltration von Immunzellen. Diese Ergebnisse basierten jedoch auf Vorbehandlungsgeweben, und es fehlte Studien zur Untersuchung von Zeitveränderungen nach der Behandlung.

Bei rezidivierenden Kopf- und Halskrebs nahmen die intratumorale und stromale Flildichte signifikant ab, während der Anteil der Tumoren immunerhaut zunahm. Die Stroma -Anreicherung korrelierte mit einer besseren Reaktion auf ICIS. Diese Studie basierte jedoch auf einer KI-gesteuerten Bildanalyse und erfasste keine detaillierte Zusammensetzung der Immunmikroumgebung oder die Dynamik nach der Behandlung.

In Japan wurde eine räumliche Transkriptomik-Analyse bei einem mit Nivolumab behandelten Kopf- und Halskrebspatienten durchgeführt, der zeigt, dass der Verlust der MHC-Klasse-I-Genexpression mit einer Immunresistenz verbunden war.

Die hohe CXCL13 -Expression ist mit der Bildung von tertiären lymphoiden Strukturen (TLs) verbunden und in der Zeit stark mit der Immunzellverteilung verbunden. TCGA -Analysen zeigten, dass die CXCL13 -Expression bei Kopf- und Halskrebs signifikant höher ist als bei normalen Geweben und korreliert mit der Häufigkeit von CD8+ T -Zellen, B -Zellen, Makrophagen und anderen Immunzellen. Daher ist es notwendig zu untersuchen, ob sich CXCL13 und TLS nach der ICI -Behandlung ändern. Darüber hinaus sind CD44+ -Krebs -Stammzellen bei Kopf- und Nackenkrebs mit einer schlechten Prognose verbunden, und ihre dynamischen Veränderungen vor und nach der Immuntherapie rechtfertigen die Untersuchung.

Es wurden auch periphere blutbasierte Ansätze zur Vorhersage von Immunantworten untersucht. Retrospektive Studien unter Verwendung von Entzündungsmarkern wie NLR, MLR und PLR entwickelten Prädiktive Modelle, die PD-L1-CPS in Genauigkeit übertrafen. Eine andere Studie berichtete, dass die PD-L1-Expression auf Monozyten nach der Chemotherapie mit den Plasma-CXCL11-Spiegeln korrelierte. Genexpressionsanalysen von prä- und postoperativen Proben identifizierten signifikante Unterschiede in EIF2-, EIF4- und mTOR-Signalwegen. Darüber hinaus waren die Zytokinspiegel im Serum von Kopf- und Halskrebspatienten signifikant höher als bei gesunden Kontrollen, und es wurde vermutet, dass ein Anstieg der unreifen Neutrophile mit Tumorinfiltration in Verbindung gebracht wird.

In einer Follow-up-Analyse der Keynote-048-Studie zeigten Patienten, die mit Pembrolizumab Plus-Chemotherapie behandelt wurden, ein längeres progressionsfreies Überleben mit einer anschließenden Taxantherapie (PFS2), unabhängig von PD-L1 CPS (HR 0,67, p = 0,00788). Dies deutet darauf hin, dass die ICI-Behandlung die Reaktion auf eine spätere Chemotherapie auf Taxanbasis verbessern kann. Biomarker -Studien sind erforderlich, um diese Wechselwirkungen zu erklären, und angesichts regionaler und ethnischer Unterschiede sind Forschungen auf koreanischen Patienten besonders wichtig.

1.2 Summary Head- und Hals -Plattenepithelkarzinom (HNSCC) ist eine heterogene Malignität, wobei die Prognose variiert, die durch die anatomischen Stelle und die Tumoreigenschaften variiert, aber fortgeschrittene Krankheiten haben im Allgemeinen schlechte Ergebnisse. Diese Studie zielt darauf ab, dynamische Veränderungen sowohl in der Tumor-Immunmikroumgebung (Zeit) als auch in der systemischen Immunität vor und nach der Erstlinien-ICI-und-Chemotherapie bei HNSCC-Patienten zu untersuchen.

Die Begründung für dieses Projekt ist wie folgt:

1. ICIs haben das Überleben in HNSCC verbessert, bleiben jedoch bei nur etwa 15% der Patienten wirksam. Vorhersagebiomarker zur Auswahl von Respondern bleiben unklar.
2. Obwohl viele Studien die Zeit in HNSCC untersucht haben, wurden vor und nach der ICI -Behandlung keine Studie gepaarte Analysen von Tumorgewebe und Blut durchgeführt, um räumliche und zeitliche Immunveränderungen zu bewerten.
3. Das Ausmaß, in dem sich die Zeitveränderungen in peripherem Blut widerspiegeln, bleibt unbekannt und begrenzt die nicht-invasive Überwachung des Behandlungsangebots.
4. Es ist bekannt, dass ICIs die Wirksamkeit der nachfolgenden Taxanchemotherapie verbessern, aber der zugrunde liegende Mechanismus wird nicht verstanden.

Daher versucht diese Studie, prädiktive Biomarker für das Ansprechen auf die Behandlung zu identifizieren und personalisierte therapeutische Strategien für Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem HNSCC zu entwickeln, die eine ICI -Plus -Chemotherapie erhalten.

• Studienziele und -ziele zur Ermittlung von prädiktiven Biomarkern des Behandlungsangebots und zur Entwicklung personalisierter therapeutischer Strategien bei Patienten mit fortgeschrittenem/metastasierendem HNSCC, die mit einer ICIS plus Chemotherapie behandelt wurden.

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• Studiendauer Die Studie wird ab dem Datum der IRB-Genehmigung drei Jahre lang durchgeführt. Die Teilnehmer werden ab der Einschreibung drei Jahre lang betreut. Die Analysen beginnen im zweiten Jahr und konzentrieren sich auf dynamische Veränderungen der ZEIT und der systemischen Immunität vor und nach der Behandlung. Im dritten Jahr werden Biomarker der ICI-Reaktion und -Resistenz identifiziert und Korrelationen zwischen TIME und systemischen Immunveränderungen ausgewertet.

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• Studienteilnehmer 4.1 Einschluss und Rechtfertigung der Stichprobengröße Die Studie zielt darauf ab, die Veränderungen der Immunmikroumgebung (TME) zu untersuchen, die in Tumorproben vor und nach der Behandlung auf ICI beobachtet wurden. Das primäre Ergebnis besteht darin, Veränderungen der Expression des Immunzellmarkers und deren Assoziation mit dem Ansprechen der Behandlung zu bewerten. Dieses explorative Design versucht, klinisch aussagekräftige immunologische Muster als vorläufige Daten für zukünftige Studien zu generieren (z. B. biomarkerorientierte Vorhersagemodellentwicklung, prospektive Validierung).

In berechtigten Patienten werden diejenigen mit fortgeschrittenem/metastasierendem HNSCC diagnostiziert, die eine ICI-Plus-Chemotherapie von First Line erhalten. Es werden ungefähr 30 gepaarte Vor- und Nachbehandlungsproben gesammelt.

Die Zielprobengröße von 30 Patienten basiert auf Durchführbarkeitsüberlegungen (Verfügbarkeit gepaarter Proben, Rekrutierung innerhalb von 1,5 bis 2 Jahren) und über frühere Studien zu ähnlichen Designs, die typischerweise 20-40 Patienten umfassten. Dies gilt als geeignete explorative Kohortengröße für die Studienziele.

Im Samsung Medical Center werden jährlich etwa 600 HNSCC -Patienten behandelt, wobei über 50 neu diagnostizierte fortgeschrittene/metastatische Fälle jedes Jahr eine Palliativchemotherapie erhalten, um eine ausreichende Patientenabgrenzung für diese Studie zu gewährleisten.

5 Studiendesign und Methoden 5.1 Dynamische Analyse von Immunveränderungen vor und nach der Behandlung

• Tumor -Immunmikroumgebung (Zeit) Analyse gepaarte Tumorbiopsien oder FFPE -Proben werden vor und nach der Behandlung gesammelt, geschnitten und analysiert. Immune biomarkers to be evaluated include tumor cells, T cells, B cells, neutrophils, macrophages, immune gene signatures (e.g., interferons such as IFN-γ, and interleukin families), T-cell subsets (CD4+, CD7+, CD8+, CD16, CD34+, CD38+, CD56+), cancer stem cells (CD44), CXCL13, and PD-1/PD-L1-Expression. Änderungen in diesen Biomarkern werden vor und nach der Behandlung verglichen. Wechselwirkungen zwischen Tumor- und Immunzellen werden sowie Veränderungen in spezifischen Immunzellclustern und räumlichen Mustern (z. B. tertiäre lymphoide Strukturen, Immunzellen) untersucht. Darüber hinaus werden extrazelluläre Vesikeländerungen bewertet, um Mechanismen zu untersuchen, die eine verbesserte Reaktion auf die anschließende Taxantherapie nach der ICI -Behandlung zugrunde liegen.
• Die systemische Immunitätsanalyse periphere mononukleäre Zellen (PBMCs) werden aus Blutproben isoliert und unter Verwendung der Durchflusszytometrie analysiert. Für diese Studie werden vorhandene validierte Panels im Labor des PI angepasst. Quantitative Veränderungen der Immunzellpopulationen und Zytokine (z. B. IFN-γ) vor und nach der Behandlung werden bewertet.

5.2 Entwicklung einer personalisierten Behandlungsstrategie für ICIs bei Kopf- und Nackenkrebs

• Identifizierung prädiktiver Biomarker Klinische Reaktionsdaten auf die ICI-Therapie werden mit gewebe- und blutbasierten Analysen integriert, um mögliche prädiktive Biomarker zu identifizieren. Signifikante Veränderungen der Immunzellen werden als ≥1,5-fache Unterschiede definiert. Mithilfe multivariater und Regressionsanalysen werden Vorhersagemodelle entwickelt, mit dem Ziel, eine Fläche unter der Kurve (AUC) ≥0,80 zu erreichen.
• Die Korrelation zwischen Zeit- und systemischer Immunitätsverbänden zwischen mikroumgebenden Veränderungen von Tumor und peripheren Blutveränderungen wird untersucht. Ein Pearson -Korrelationskoeffizient ≥ 0,5 wird als sinnvoll angesehen. Darüber hinaus wird die Beziehung zwischen diesen immunologischen Veränderungen und der Prognose der Patienten untersucht.
• Mechanismen der Vergleichsanalysen zwischen ICI-Resistenz zwischen Respondern und Nicht-Respondern werden durchgeführt, um Mechanismen des primären Widerstands aufzuklären. Wenn machbar, werden gepaarte Tumor- und Blutproben zum Zeitpunkt des Fortschreitens der Krankheit auch analysiert, um die Mechanismen der erworbenen Resistenz zu untersuchen.