Hode og nakke avansert forskning for multi-OMICs og optimalisert immunterapi (HARMONI)

1. Bakgrunn 1.1 Forskning Bakgrunn Immunsjekkpunkthemmere (ICIS) har dukket opp som en ny klasse av kreftbehandling av kreft etter cytotoksisk cellegift og målrettet terapi. De har vist overlevelsesfordeler i forskjellige solide svulster, inkludert kreft i hode og nakke, og dermed flyttet paradigmet for kreftbehandling. Svulster unngår immunovervåking gjennom sjekkpunktmolekyler som PD-1 og CTLA-4, og utviklingen av ICIer som pembrolizumab og nivolumab har også vist effekt i hode- og nakkekreft.

Avanserte og metastatiske kreft i hode og nakke utgjør ikke bare livstruende risikoer, men påvirker også tale, svelging og utseende og utseende, noe som fører til en høyere selvmordsrate sammenlignet med den generelle befolkningen. I Korea økte forekomsten av kreft i hode og nakke med omtrent 30% mellom 2010 og 2020, med tunge kreft som viste en spesielt bratt økning på 7,7% per år hos unge voksne i alderen 20-30 år.

I hovedstaden-048-studien forlenget Pembrolizumab kombinert med platinabasert cellegift betydelig total overlevelse sammenlignet med Cetuximab-baserte regimer, med større fordel observert hos pasienter med PD-L1 CPs ≥20 eller ≥1. Etterfølgende analyser viste at overlevelsesfordelen korrelerte med PD-L1 CPS bare i pembrolizumab-kombinasjonsgruppen, og omtrent 20% av pasientene ble identifisert som lange responderere. Imidlertid er den samlede responsraten på ICIS bare 15-26%, og PD-L1 CPS alene forklarer ikke fullt ut behandlingsresultatene.

Tid (tumorimmunmikro-miljø) -studie på hode- og nakkekreft klassifiserte svulster i fullt infiltrert, strombegrenset, immun-ekskludert og immunoppgave undertyper, med 48% fullstendig infiltrert. Svulster med høyt uttrykk av cytokiner som CXCL13, IFN-y og IL-10 viste mer aktiv immuncelleinfiltrasjon. Imidlertid var disse resultatene basert på vev før behandling, og det mangler studier som undersøkte tidsendringer etter behandling.

Ved tilbakevendende kreft i hode og nakke reduserte intratumoral og stromal TIL-tetthet betydelig, mens andelen av immunoppgavsvulster økte. Stromal til -berikelse korrelerte med bedre respons på ICI -er. Imidlertid var denne studien basert på AI-drevet bildeanalyse og fanget ikke detaljert immunmikro-miljø-sammensetning eller dynamikk etter behandlingen.

I Japan ble romlig transkriptomikkanalyse utført i ett hode- og nakkekreftpasient behandlet med nivolumab, og avslørte at tap etter behandling av MHC klasse I-genuttrykk var assosiert med immunresistens.

Høyt CXCL13 -ekspresjon er knyttet til dannelsen av tertiære lymfoide strukturer (TLS) og sterkt assosiert med immuncellefordeling i tiden. TCGA -analyser viste at CXCL13 -ekspresjon er betydelig høyere i hode- og nakkekreft sammenlignet med normalt vev, og korrelerer med overflod av CD8+ T -celler, B -celler, makrofager og andre immunceller. Dermed er det nødvendig å undersøke om CXCL13 og TLS endres etter ICI -behandling. I tillegg er CD44+ kreftstamceller i hode- og nakkekreft assosiert med dårlig prognose, og deres dynamiske endringer før og etter immunterapi garanti undersøkelse.

Perifere blodbaserte tilnærminger for å forutsi immunresponser er også blitt undersøkt. Retrospektive studier ved bruk av inflammatoriske markører som NLR, MLR og PLR utviklet prediktive modeller som overgikk PD-L1 CPs i nøyaktighet. En annen studie rapporterte at PD-L1-ekspresjon på monocytter etter kjemoradioterapi korrelerte med plasma CXCL11-nivåer. Genekspresjonsanalyser av pre- og post-kirurgiske prøver identifiserte signifikante forskjeller i eIF2, eIF4 og mTOR signalveier. Dessuten var cytokinnivået i serumet av hode- og nakkekreftpasienter betydelig høyere enn i sunne kontroller, og en økning i umodne nøytrofiler ble antydet å være assosiert med tumorinfiltrasjon.

I en oppfølgingsanalyse av hovedstaden-048-studien, viste pasienter behandlet med pembrolizumab pluss cellegift lengre progresjonsfri overlevelse med påfølgende taxanbehandling (PFS2), uavhengig av PD-L1 CPS (HR 0,67, p = 0,00788). Dette antyder at ICI-behandling kan øke responsen mot senere taxanbasert cellegift. Biomarkørstudier er nødvendig for å forklare disse interaksjonene, og gitt regionale og etniske variasjoner, er forskning basert på koreanske pasienter spesielt viktig.

1.2 Forskningssammendrag Hode- og nakkesvampekarsinom (HNSCC) er en heterogen malignitet med prognose som varierer med anatomisk sted og tumoregenskaper, men avansert sykdom har generelt dårlige utfall. Denne studien tar sikte på å undersøke dynamiske endringer i både tumorimmunmikro-miljøet (tid) og systemisk immunitet før og etter førstelinje ICI pluss cellegift hos HNSCC-pasienter.

Begrunnelsen for dette prosjektet er som følger:

1. ICI har forbedret overlevelsen i HNSCC, men er fortsatt effektive hos bare rundt 15% av pasientene. Forutsigbare biomarkører for å velge respondere er fortsatt uklare.
2. Selv om mange studier har undersøkt tid i HNSCC, har ingen studier utført sammenkoblede analyser av tumorvev og blod før og etter ICI -behandling for å vurdere romlige og tidsmessige immunforandringer.
3. I hvilken grad endringer gjenspeiles i perifert blod forblir ukjent, noe som begrenser ikke-invasiv overvåking av behandlingsresponsen.
4. ICIer er kjent for å styrke effekten av påfølgende taxan -cellegift, men den underliggende mekanismen er ikke forstått.

Derfor søker denne studien å identifisere prediktive biomarkører for behandlingsrespons og utvikle personaliserte terapeutiske strategier for pasienter med avansert eller metastatisk HNSCC som får ICI pluss cellegift.

• Studere mål og mål for å identifisere prediktive biomarkører for behandlingsrespons og utvikle personaliserte terapeutiske strategier hos pasienter med avansert/metastatisk HNSCC behandlet med ICIS pluss cellegift.

  ________________________________________

• Studiens varighet Studien vil bli utført i 3 år fra datoen for IRB -godkjenning. Deltakerne vil bli fulgt i 3 år etter påmelding. Analyser vil begynne det andre året, med fokus på dynamiske endringer i tid og systemisk immunitet før og etter behandling. I det tredje året vil biomarkører for ICI -respons og motstand bli identifisert, og korrelasjoner mellom tid og systemiske immunforandringer vil bli evaluert.

  ________________________________________

• Studiedeltakere 4.1 Inkludering og prøvestørrelse Begrunnelse Studien tar sikte på å utforske immunmikro-miljø (TME) endringer observert i tumorprøver før og etter ICI-basert behandling. Det primære utfallet er å vurdere endringer i immuncellemarkøruttrykk og deres tilknytning til behandlingsrespons. Denne utforskende designen søker å generere klinisk meningsfulle immunologiske mønstre som foreløpige data for fremtidige studier (f.eks. Biomarkørdrevet prediktiv modellutvikling, prospektiv validering).

Kvalifiserte pasienter vil være de som er diagnostisert med avansert/metastatisk HNSCC som mottar førstelinje ICI pluss cellegift. Omtrent 30 sammenkoblede prøver før og etter behandling vil bli samlet.

Målprøvestørrelsen på 30 pasienter er basert på mulighetshensyn (tilgjengeligheten av sammenkoblede prøver, rekruttering innen 1,5-2 år) og samsvarer med tidligere studier av lignende design, som vanligvis inkluderte 20-40 pasienter. Dette anses som en passende utforskende kohortstørrelse for studiemålene.

Ved Samsung Medical Center behandles omtrent 600 HNSCC -pasienter årlig, med over 50 nylig diagnostiserte avanserte/metastatiske tilfeller som får palliativ cellegift hvert år, noe som sikrer tilstrekkelig pasningsopptegnelse for denne studien.

5 Studiedesign og metoder 5.1 Dynamisk analyse av immunforandringer før og etter behandling

• Tumorimmunmikro -miljø (TID) -analyse Parede tumorbiopsier eller FFPE -prøver vil bli samlet før og etter behandling, seksjonert og analysert. Immune biomarkers to be evaluated include tumor cells, T cells, B cells, neutrophils, macrophages, immune gene signatures (e.g., interferons such as IFN-γ, and interleukin families), T-cell subsets (CD4+, CD7+, CD8+, CD16, CD34+, CD38+, CD56+), cancer stem cells (CD44), CXCL13 og PD-1/PD-L1-ekspresjon. Endringer i disse biomarkørene vil bli sammenlignet før og etter behandling. Interaksjoner mellom tumor- og immunceller vil bli undersøkt, så vel som endringer i spesifikke immuncelleklynger og romlige mønstre (f.eks. Tertiære lymfoide strukturer, immunknutepunkter). I tillegg vil ekstracellulære vesikkelforandringer bli evaluert for å utforske mekanismer som ligger til grunn for økt respons for påfølgende taxanbehandling etter ICI -behandling.
• Systemisk immunitetsanalyse perifere blodmononukleære celler (PBMC) vil bli isolert fra blodprøver og analysert ved bruk av flowcytometri. Eksisterende validerte paneler i PIs laboratorium vil bli tilpasset denne studien. Kvantitative endringer i immuncellepopulasjoner og cytokiner (f.eks. IFN-y) før og etter behandling vil bli vurdert.

5.2 Utvikling av en personlig behandlingsstrategi for ICIS i hode- og nakkekreft

• Identifisering av prediktive biomarkører Kliniske responsdata til ICI-terapi vil bli integrert med vev og blodbaserte analyser for å identifisere kandidatprediktive biomarkører. Betydelige immuncelleendringer vil bli definert som ≥1,5 ganger forskjeller. Prediktive modeller vil bli utviklet ved bruk av multivariate og regresjonsanalyser, med mål om å oppnå et område under kurven (AUC) ≥0,80.
• Korrelasjon mellom tid og systemisk immunitetsforeninger mellom tumormikro -miljøendringer og perifere blodendringer vil bli undersøkt. En Pearson korrelasjonskoeffisient ≥0,5 vil bli ansett som meningsfull. Videre vil forholdet mellom disse immunologiske endringene og pasientprognosen bli evaluert.
• Mekanismer for ICI-resistens-komparative analyser mellom responderte og ikke-responderende vil bli utført for å belyse mekanismer for primærresistens. Når det er mulig, vil også sammenkoblede tumor- og blodprøver på tidspunktet for sykdomsprogresjon bli analysert for å undersøke mekanismer for ervervet resistens.