다중 생물 및 최적화 된 면역 요법에 대한 두경부 고급 연구 (HARMONI)

1. 배경 1.1 연구 배경 면역 체크 포인트 억제제 (ICIS)는 세포 독성 화학 요법 및 표적 요법 후 새로운 클래스의 항암 요법으로 부상했습니다. 그들은 머리와 목 암을 포함한 다양한 고형 종양에서 생존 이점을 입증하여 암 치료의 패러다임을 전환시켰다. 종양은 PD-1 및 CTLA-4와 같은 체크 포인트 분자를 통해 면역 감시를 피하고, 펨브 롤리 주맙 및 니볼 루맙과 같은 ICI의 발달은 두부 및 목 암에서도 효능을 나타냈다.

고급 및 전이성 머리와 목 암은 생명을 위협하는 위험을 초래할뿐만 아니라 언어, 삼키기 및 외모에 심각하게 영향을 미쳐 일반 인구에 비해 자살률이 높아집니다. 한국에서는 2010 년에서 2020 년 사이에 두부암 암의 발병률이 약 30% 증가했으며 혀 암은 20-30 세의 젊은 성인에서 매년 7.7% 증가한 것으로 나타났습니다.

기조 노트 -048 시험에서, Pembrolizumab은 백금 기반 화학 요법과 결합 된 Cetuximab- 기반 요법과 비교하여 전체 생존을 상당히 연장 시켰으며, PD-L1 CPS ≥20 또는 ≥1의 환자에서 더 큰 이점이 관찰되었다. 후속 분석은 생존 혜택이 PMBrolizumab-combination 그룹에서만 PD-L1 CPS와 상관 관계가 있었으며, 환자의 약 20%가 긴 반응자로 확인되었다. 그러나 ICI에 대한 전체 반응률은 15-26%에 불과하며 PD-L1 CP만으로는 치료 결과를 완전히 설명하지 않습니다.

두부 및 목 암에 대한 시간 (종양 면역 미세 환경) 연구는 종양을 완전히 침윤성, 기질로 제한, 면역 배치 및 면역-감소 하위 유형으로 분류하고 48%가 완전히 침투했습니다. CXCL13, IFN-γ 및 IL-10과 같은 사이토 카인의 높은 발현을 갖는 종양은보다 활성 면역 세포 침윤을 나타냈다. 그러나, 이들 결과는 전처리 조직에 기초하여 치료 후 시간 변화를 조사하는 연구가 부족하다.

재발성 두경부암에서는 종양 내 및 간질 TIL 밀도가 크게 감소한 반면 면역 사막 종양의 비율은 증가했습니다. 간질 TIL 농축은 ICI에 대한 더 나은 반응과 관련이 있습니다. 그러나 이번 연구는 AI 기반 영상 분석을 기반으로 한 것으로, 상세한 면역 미세환경 구성이나 치료 후 역학관계를 포착하지 못했다.

일본에서, 니볼 루맙으로 치료 된 하나의 머리 및 목 암 환자에서 공간 전 사체 분석을 수행하여 MHC 클래스 I 유전자 발현의 치료 후 손실이 면역 저항성과 관련이 있음을 밝혀냈다.

높은 CXCL13 발현은 3 차 림프 구조 (TLS)의 형성과 관련이 있고 시간에 면역 세포 분포와 밀접하게 관련되어있다. TCGA 분석은 CXCL13 발현이 정상 조직과 비교하여 머리 및 목 암에서 상당히 높고, CD8+ T 세포, B 세포, 대 식세포 및 기타 면역 세포의 풍부도와 상관 관계가 있음을 보여 주었다. 따라서, ICI 처리 후 CXCL13 및 TLS가 변화하는지 여부를 조사 할 필요가있다. 또한, 두부 및 목암의 CD44+ 암 줄기 세포는 예후가 열악하고 면역 요법 전후의 동적 변화와 관련이 있습니다.

면역 반응을 예측하기위한 말초 혈액 기반 접근법도 탐구되었습니다. NLR, MLR 및 PLR과 같은 염증 마커를 사용한 후 향적 연구는 PD-L1 CPS를 정확하게 능가하는 예측 모델을 개발했습니다. 또 다른 연구는 화학 방사선 요법 후 단핵구에 대한 PD-L1 발현이 혈장 CXCL11 수준과 상관 관계가 있다고보고했다. 수술 전 및 수술 후 샘플의 유전자 발현 분석은 EIF2, EIF4 및 mTOR 신호 전달 경로에서 유의 한 차이를 확인 하였다. 또한, 두부 및 목 암 환자의 혈청에서 사이토 카인 수준은 건강한 대조군보다 유의하게 높았으며, 미숙 한 호중구의 증가는 종양 침윤과 관련이있는 것으로 제안되었다.

기조 노트 -048 시험의 후속 분석에서, 펨브 롤리 주맙과 화학 요법으로 치료 된 환자는 PD-L1 CPS (HR 0.67, p = 0.00788)와 무관하게 후속 탁산 요법 (PFS2)으로 더 긴 무 진행 생존을 나타냈다. 이는 ICI 치료가 나중에 탁산 기반 화학 요법에 대한 반응성을 향상시킬 수 있음을 시사합니다. 이러한 상호 작용을 설명하기 위해 바이오 마커 연구가 필요하며 지역 및 민족적 변화가 주어지면 한국 환자를 기반으로 한 연구가 특히 중요합니다.

1.2 연구 요약 머리와 목 편평 ​​세포 암종 (HNSCC)은 해부학 적 부위와 종양 특성에 의해 다양한 예후와 이종 악성 악성이지만, 진행된 질병은 일반적으로 열악한 결과를 가져옵니다. 이 연구는 HNSCC 환자의 1 차 ICI Plus 화학 요법 전후에 종양 면역 미세 환경 (시간) 및 전신 면역의 동적 변화를 조사하는 것을 목표로합니다.

이 프로젝트의 근거는 다음과 같습니다.

1. ICIS는 HNSCC에서 생존을 개선했지만 환자의 약 15%에서만 효과적입니다. 응답자를 선택하기위한 예측 바이오 마커는 불분명합니다.
2. 많은 연구가 HNSCC에서 시간을 조사했지만, 공간 및 시간적 면역 변화를 평가하기 위해 ICI 치료 전후에 종양 조직 및 혈액에 대한 쌍의 분석을 수행하지 않았다.
3. TIME 변화가 말초 혈액에 반영되는 정도는 아직 알려지지 않았으므로 치료 반응에 대한 비침습적 모니터링이 제한됩니다.
4. ICIS는 후속 탁산 화학 요법의 효능을 향상시키는 것으로 알려져 있지만 기본 메커니즘은 이해되지 않습니다.

따라서이 연구는 치료 반응을위한 예측 바이오 마커를 식별하고 ICI와 화학 요법을받는 진행성 또는 전이성 HNSCC 환자를위한 개인화 된 치료 전략을 개발하려고합니다.

• ICIS 플러스 화학 요법으로 치료받은 고급/전이성 HNSCC 환자에서 예측 된 바이오 마커를 식별하고 개인화 된 치료 전략을 개발하기위한 연구 목표 및 목표.

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• 연구 기간 연구는 IRB 승인 일로부터 3 년 동안 수행됩니다. 참가자는 등록 후 3 년간 이어질 것입니다. 분석은 2 년째에 시작하여 시간의 동적 변화와 치료 전후의 전신 면역에 중점을 둡니다. 3 년째, ICI 반응 및 저항의 바이오 마커가 확인되고 시간과 전신 면역 변화 사이의 상관 관계가 평가 될 것입니다.

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• 연구 참가자 4.1 포함 및 샘플 크기 정당화 연구는 ICI 기반 치료 전후에 종양 샘플에서 관찰 된 면역 미세 환경 (TME) 변화를 탐구하는 것을 목표로한다. 주요 결과는 면역 세포 마커 발현의 변화와 치료 반응과의 연관성을 평가하는 것입니다. 이 탐색 적 설계는 미래의 연구를위한 예비 데이터 (예 : 바이오 마커 중심 예측 모델 개발, 예비 검증)로 임상 적으로 의미있는 면역 학적 패턴을 생성하려고합니다.

적격 환자는 1 차 ICI Plus 화학 요법을받는 Advanced/Metastatic HNSCC로 진단 된 환자가 될 것입니다. 약 30 쌍의 사전 및 치료 후 샘플이 수집됩니다.

30 명의 환자의 목표 샘플 크기는 타당성 고려 사항 (쌍 샘플의 가용성, 1.5-2 세 이내의 채용)을 기반으로하며, 일반적으로 20-40 명의 환자를 포함하는 유사한 설계의 이전 연구와 일치합니다. 이것은 연구 목표에 적절한 탐색 코호트 크기로 간주됩니다.

삼성 메디컬 센터에서는 매년 약 600 명의 HNSCC 환자가 치료를 받고 매년 완화 화학 요법을받는 50 개가 넘는 새로 진단 된 고급/전이 사례가 있어이 연구에 충분한 환자가 발생합니다.

5 연구 설계 및 방법 5.1 치료 전후의 면역 변화의 동적 분석

• 종양 면역 미세 환경 (시간) 분석 쌍의 종양 생검 또는 FFPE 샘플은 치료 전후에 수집, 절단 및 분석됩니다. 평가 될 면역 바이오 마커는 종양 세포, T 세포, B 세포, 호중구, 대 식세포, 면역 유전자 시그니처 (예를 들어, IFN-γ 및 인터루킨 패밀리와 같은 인터페론), T- 세포 서브 세트 (CD4+, CD7+, CD8+, CD16+, CD38+, CD56+), Cancer STEM 세포 (CD44), CD56+를 포함한다. PD-1/PD-L1 발현. 이들 바이오 마커의 변화는 치료 전 및 후 치료 후 비교 될 것이다. 종양과 면역 세포 사이의 상호 작용은 물론 특정 면역 세포 클러스터 및 공간 패턴 (예를 들어, 3 차 림프 구조, 면역 허브)의 변화를 조사 할 것이다. 또한, 세포 외 소포 변화는 ICI 치료 후 후속 탁산 요법에 대한 강화 된 반응성의 기초가되는 메커니즘을 탐색하기 위해 평가 될 것이다.
• 전신 면역 분석 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC)는 혈액 샘플로부터 분리되고 유세포 분석법을 사용하여 분석 될 것이다. PI 실험실의 기존 검증 된 패널 이이 연구에 적용됩니다. 치료 전후의 면역 세포 집단 및 사이토 카인 (예를 들어, IFN-γ)의 정량적 변화가 평가 될 것이다.

5.2 두부 및 목암에서 ICI에 대한 개인화 된 치료 전략 개발

• ICI 요법에 대한 예측 바이오 마커 임상 반응 데이터의 확인은 조직 및 혈액 기반 분석과 통합되어 후보 예측 바이오 마커를 식별 할 것입니다. 상당한 면역 세포 변화는 ≥1.5 배 차이로 정의 될 것입니다. 예측 모델은 곡선 (AUC) ≥0.80의 영역을 달성하기 위해 다변량 및 회귀 분석을 사용하여 개발 될 것입니다.
• 시간과 전신 면역 사이의 상관관계 종양 미세환경 변화와 말초혈액 변화 사이의 연관성을 조사할 것입니다. 피어슨 상관 계수 ≥0.5는 의미 있는 것으로 간주됩니다. 또한, 이러한 면역학적 변화와 환자 예후 사이의 관계를 평가할 것입니다.
• 응답자와 비 응답자 간의 ICI 저항 비교 분석의 메커니즘은 1 차 저항의 메커니즘을 밝히기 위해 수행 될 것이다. 실현 가능한 경우, 질병 진행시 쌍의 종양 및 혈액 샘플도 분석되어 획득 된 저항의 메커니즘을 조사 할 것이다.