Investigación avanzada de cabeza y cuello para múltiples múltiples e inmunoterapia optimizada (HARMONI)

1. Antecedentes 1.1 Antecedentes de la investigación Los inhibidores de puntos de control inmunológico (ICI) han surgido como una nueva clase de terapia contra el cáncer después de la quimioterapia citotóxica y la terapia dirigida. Han demostrado beneficios en la supervivencia en varios tumores sólidos, incluidos los cánceres de cabeza y cuello, cambiando así el paradigma del tratamiento del cáncer. Los tumores evaden la vigilancia inmune a través de moléculas de punto de control como PD-1 y CTLA-4, y el desarrollo de ICI como pembrolizumab y nivolumab también ha demostrado eficacia en los cánceres de cabeza y cuello.

Los cánceres avanzados y metastásicos de la cabeza y el cuello no solo plantean riesgos potencialmente mortales, sino que también afectan severamente el habla, la deglución y la apariencia, lo que lleva a una tasa de suicidio más alta en comparación con la población general. En Corea, la incidencia de cáncer de cabeza y cuello aumentó en aproximadamente un 30% entre 2010 y 2020, y el cáncer de lengua muestra un aumento particularmente fuerte del 7,7% por año en adultos jóvenes de 20 a 30 años.

En el ensayo Keynote-048, el pembrolizumab se combinó con la quimioterapia basada en platino prolongó significativamente la supervivencia general en comparación con los regímenes basados ​​en cetuximab, con un mayor beneficio observado en pacientes con CPS PD-L1 ≥20 o ≥1. Los análisis posteriores mostraron que el beneficio de supervivencia se correlacionó con PD-L1 CPS solo en el grupo de combinación de pembrolizumab, y aproximadamente el 20% de los pacientes fueron identificados como respondedores largos. Sin embargo, la tasa de respuesta general a ICIS permanece solo del 15-26%, y PD-L1 CPS por sí sola no explica completamente los resultados del tratamiento.

El estudio del tiempo (microambiente inmune tumoral) sobre los tumores clasificados por cáncer de cabeza y cuello en subtipos completamente infiltrados, restringidos por estroma, intercambiados con inmune e inmune-desierto, con un 48% completamente infiltrado. Los tumores con alta expresión de citocinas como CXCL13, IFN-γ e IL-10 exhibieron una infiltración de células inmunes más activas. Sin embargo, estos resultados se basaron en tejidos previos al tratamiento, y hay una falta de estudios que investiguen los cambios de tiempo después del tratamiento.

En el cáncer recurrente de cabeza y cuello, la densidad de TIL intratumoral y estromal disminuyó significativamente, mientras que la proporción de tumores inmune-desierto aumentó. El enriquecimiento estromal TIL se correlacionó con una mejor respuesta a ICIS. Sin embargo, este estudio se basó en el análisis de imágenes impulsado por la IA y no capturó la composición detallada del microambiente inmune o la dinámica posterior al tratamiento.

En Japón, el análisis de la transcriptómica espacial se realizó en un paciente con cáncer de cabeza y cuello tratado con nivolumab, revelando que la pérdida posterior al tratamiento de la expresión del gen de clase I MHC se asoció con resistencia inmune.

La alta expresión de CXCL13 está relacionada con la formación de estructuras linfoides terciarias (TLS) y fuertemente asociada con la distribución de células inmunes en el TIEMPO. Los análisis TCGA mostraron que la expresión de CXCL13 es significativamente mayor en los cánceres de cabeza y cuello en comparación con los tejidos normales, y se correlaciona con la abundancia de células T CD8+, células B, macrófagos y otras células inmunes. Por tanto, es necesario investigar si CXCL13 y TLS cambian después del tratamiento con ICI. Además, las células madre cancerosas CD44+ en el cáncer de cabeza y cuello se asocian con un mal pronóstico, y sus cambios dinámicos antes y después de la inmunoterapia justifican una investigación.

También se han explorado enfoques basados ​​en sangre periférica para predecir respuestas inmunes. Los estudios retrospectivos que utilizaron marcadores inflamatorios como NLR, MLR y PLR desarrollaron modelos predictivos que superaron en precisión a PD-L1 CPS. Otro estudio informó que la expresión de PD-L1 en monocitos después de quimiorradioterapia se correlacionaba con los niveles plasmáticos de CXCL11. Los análisis de expresión génica de muestras pre y posquirúrgicas identificaron diferencias significativas en las vías de señalización EIF2, EIF4 y mTOR. Además, los niveles de citoquinas en el suero de pacientes con cáncer de cabeza y cuello eran significativamente más altos que en los controles sanos, y se sugirió que un aumento en los neutrófilos inmaduros estaba asociado con la infiltración tumoral.

En un análisis de seguimiento del ensayo Keynote-048, los pacientes tratados con pembrolizumab más quimioterapia exhibieron una supervivencia más larga sin progresión con una posterior terapia taxana (PFS2), independientemente de PD-L1 CPS (HR 0.67, P = 0.00788). Esto sugiere que el tratamiento con ICI puede mejorar la capacidad de respuesta a la quimioterapia posterior basada en taxanos. Se necesitan estudios de biomarcadores para explicar estas interacciones, y dadas las variaciones regionales y étnicas, la investigación basada en pacientes coreanos es particularmente importante.

1.2 Resumen de la investigación El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello (HNSCC) es una neoplasia maligna heterogénea con un pronóstico que varía según el sitio anatómico y las características del tumor, pero la enfermedad avanzada generalmente conlleva malos resultados. Este estudio tiene como objetivo investigar los cambios dinámicos tanto en el microambiente inmunológico tumoral (TIME) como en la inmunidad sistémica antes y después de ICI de primera línea más quimioterapia en pacientes con HNSCC.

La razón para este proyecto es la siguiente:

1. Las ICI han mejorado la supervivencia en HNSCC, pero siguen siendo efectivos en solo alrededor del 15% de los pacientes. Los biomarcadores predictivos para seleccionar respondedores siguen sin estar claros.
2. Aunque muchos estudios han investigado el tiempo en HNSCC, ningún estudio ha realizado análisis emparejados de tejido tumoral y sangre antes y después del tratamiento con ICI para evaluar los cambios inmunes espaciales y temporales.
3. La medida en que los cambios en el tiempo se reflejan en la sangre periférica permanecen desconocidas, lo que limita el monitoreo no invasivo de la respuesta al tratamiento.
4. Se sabe que las ICI mejoran la eficacia de la quimioterapia taxana posterior, pero no se entiende el mecanismo subyacente.

Por lo tanto, este estudio busca identificar biomarcadores predictivos para la respuesta al tratamiento y desarrollar estrategias terapéuticas personalizadas para pacientes con HNSCC avanzado o metastásico que recibe ICI más quimioterapia.

• Objetivos de estudio y objetivos para identificar biomarcadores predictivos de respuesta al tratamiento y desarrollar estrategias terapéuticas personalizadas en pacientes con HNSCC avanzado/metastásico tratados con ICIS más quimioterapia.

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• Duración del estudio El estudio se llevará a cabo durante 3 años a partir de la fecha de aprobación del IRB. Los participantes serán seguidos durante 3 años desde la inscripción. Los análisis comenzarán en el segundo año y se centrarán en los cambios dinámicos en el TIME y la inmunidad sistémica antes y después del tratamiento. En el tercer año, se identificarán biomarcadores de respuesta y resistencia a ICI y se evaluarán las correlaciones entre TIME y los cambios inmunitarios sistémicos.

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• Participantes del estudio 4.1 Justificación de inclusión y tamaño de muestra El estudio tiene como objetivo explorar los cambios de microambiente inmune (TME) observados en muestras de tumores antes y después del tratamiento basado en ICI. El resultado primario es evaluar los cambios en la expresión del marcador de células inmunes y su asociación con la respuesta al tratamiento. Este diseño exploratorio busca generar patrones inmunológicos clínicamente significativos como datos preliminares para futuros estudios (por ejemplo, desarrollo de modelos predictivos impulsados ​​por biomarcadores, validación prospectiva).

Los pacientes elegibles serán aquellos diagnosticados con HNSCC avanzado/metastásico que reciba ICI de primera línea más quimioterapia. Se recolectarán aproximadamente 30 muestras de pre-tratamiento emparejadas.

El tamaño de muestra objetivo de 30 pacientes se basa en consideraciones de viabilidad (disponibilidad de muestras emparejadas, reclutamiento dentro de 1,5-2 años) y se alinea con estudios previos de diseño similar, que generalmente incluía 20-40 pacientes. Esto se considera un tamaño de cohorte exploratorio apropiado para los objetivos del estudio.

En el Samsung Medical Center, alrededor de 600 pacientes con HNSCC son tratados anualmente, con más de 50 casos avanzados/metastásicos recién diagnosticados que reciben quimioterapia paliativa cada año, asegurando suficiente acumulación de pacientes para este estudio.

5 Diseño y métodos de estudio 5.1 Análisis dinámico de cambios inmunes antes y después del tratamiento

• Análisis de microambiente inmune tumoral (tiempo) Análisis de biopsias de tumores emparejadas o muestras de FFPE se recolectarán antes y después del tratamiento, se seccionarán y se analizarán. Immune biomarkers to be evaluated include tumor cells, T cells, B cells, neutrophils, macrophages, immune gene signatures (e.g., interferons such as IFN-γ, and interleukin families), T-cell subsets (CD4+, CD7+, CD8+, CD16, CD34+, CD38+, CD56+), cancer stem cells (CD44), CXCL13, and Expresión PD-1/PD-L1. Los cambios en estos biomarcadores se compararán antes y después del tratamiento. Se examinarán las interacciones entre el tumor y las células inmunes, así como las alteraciones en grupos específicos de células inmunes y patrones espaciales (por ejemplo, estructuras linfoides terciarias, centros inmunes). Además, los cambios de vesículas extracelulares se evaluarán para explorar mecanismos subyacentes a la capacidad de respuesta mejorada a la terapia taxana posterior después del tratamiento con ICI.
• Análisis de inmunidad sistémica Las células mononucleares de sangre periférica (PBMC) se aislarán de muestras de sangre y se analizarán utilizando citometría de flujo. Los paneles validados existentes en el laboratorio del PI se adaptarán para este estudio. Los cambios cuantitativos en las poblaciones de células inmunes y las citocinas (por ejemplo, IFN-γ) antes y después del tratamiento se evaluarán.

5.2 Desarrollo de una estrategia de tratamiento personalizada para ICI en cáncer de cabeza y cuello

• La identificación de los datos de respuesta clínica de biomarcadores predictivos a la terapia con ICI se integrarán con análisis de tejido y sangre para identificar biomarcadores predictivos candidatos. Los cambios significativos en las células inmunes se definirán como diferencias ≥1.5 veces. Los modelos predictivos se desarrollarán utilizando análisis multivariados y de regresión, con el objetivo de lograr un área bajo la curva (AUC) ≥0.80.
• Se examinará la correlación entre el tiempo y las asociaciones de inmunidad sistémica entre los cambios microambientales tumorales y los cambios de sangre periférica. Un coeficiente de correlación de Pearson ≥0.5 se considerará significativo. Además, se evaluará la relación entre estos cambios inmunológicos y el pronóstico del paciente.
• Se realizarán mecanismos de los análisis comparativos de resistencia ICI entre respondedores y no respondedores para dilucidar los mecanismos de resistencia primaria. Cuando sean factibles, también se analizarán muestras de tumor y sangre emparejadas en el momento de la progresión de la enfermedad para investigar los mecanismos de resistencia adquirida.