Avancerad forskning för huvud och nacke för multi-omics och optimerad immunterapi (HARMONI)

1. Bakgrund 1.1 Forskning Bakgrund Immunkontrollhämmare (ICIS) har dykt upp som en ny klass av cancerbehandling efter cytotoxisk kemoterapi och riktad terapi. De har visat överlevnadsfördelar i olika fasta tumörer, inklusive cancer i huvud och nacke, och därmed flyttat paradigmet för cancerbehandling. Tumörer undviker immunövervakning genom kontrollpunktmolekyler såsom PD-1 och CTLA-4, och utvecklingen av ICI: er såsom pembrolizumab och nivolumab har också visat effekt i huvud- och nackcancer.

Avancerade och metastatiska cancer- och nackcancer utgör inte bara livshotande risker utan påverkar också allvarligt tal, svälja och utseende, vilket leder till en högre självmordsgrad jämfört med den allmänna befolkningen. I Korea ökade förekomsten av huvud- och nackcancer med cirka 30% mellan 2010 och 2020, med tungcancer som visade en särskilt brant ökning med 7,7% per år hos unga vuxna i åldern 20-30.

I Keynote-048-studien förlängdes pembrolizumab i kombination med platinas-baserad kemoterapi signifikant överlevnad jämfört med cetuximab-baserade regimer, med större fördel som observerades hos patienter med PD-L1 CPS ≥20 eller ≥1. Efterföljande analyser visade att överlevnadsförmånen korrelerade med PD-L1 CPS endast i pembrolizumab-kombinationsgruppen, och cirka 20% av patienterna identifierades som långa svarare. Den totala svarsfrekvensen på ICI förblir emellertid endast 15-26%, och PD-L1 CPS enbart förklarar inte helt behandlingsresultat.

Tid (tumörimmunmikro-miljö) -studie på huvud- och nackcancer klassificerade tumörer i helt infiltrerade, stroma-restrerade, immunutrustade och immunöken subtyper, varvid 48% är helt infiltrerade. Tumörer med högt uttryck av cytokiner såsom CXCL13, IFN-y och IL-10 uppvisade mer aktiv immuncellinfiltration. Dessa resultat baserades emellertid på vävnader före behandlingen, och det saknas studier som undersöker tidsförändringar efter behandlingen.

I återkommande huvud- och nackcancer minskade intratumoral och stromal tIL-densitet signifikant, medan andelen immunöken tumörer ökade. Stromal TIL -anrikning korrelerade med bättre svar på ICIS. Denna studie baserades emellertid på AI-driven bildanalys och fångade inte detaljerad immunmikro-miljökomposition eller dynamik efter behandlingen.

I Japan utfördes rumslig transkriptomikanalys i ett huvud- och nackcancerpatient som behandlades med nivolumab, vilket avslöjade att förlust efter behandling av MHC-klass I-genuttryck var associerad med immunresistens.

Hög CXCL13 -uttryck är kopplat till bildandet av tertiära lymfoida strukturer (TLS) och är starkt associerad med immuncellfördelning under tiden. TCGA -analyser visade att CXCL13 -uttryck är signifikant högre i cancer i huvud och nacke jämfört med normala vävnader och korrelerar med överflödet av CD8+ T -celler, B -celler, makrofager och andra immunceller. Således är det nödvändigt att undersöka om CXCL13 och TLS förändras efter ICI -behandling. Dessutom är CD44+ cancerstamceller i huvud- och nackcancer förknippade med dålig prognos, och deras dynamiska förändringar före och efter utredning av immunterapi.

Perifera blodbaserade tillvägagångssätt för att förutsäga immunsvar har också undersökts. Retrospektiva studier som använde inflammatoriska markörer såsom NLR, MLR och PLR utvecklade prediktiva modeller som överträffade PD-L1 CP: er i noggrannhet. En annan studie rapporterade att PD-L1-uttryck på monocyter efter kemoradioterapi korrelerade med plasma CXCL11-nivåer. Genuttrycksanalyser av pre- och postkirurgiska prover identifierade signifikanta skillnader i EIF2-, EIF4- och mTOR-signalvägar. Dessutom var cytokinnivåer i serum hos patienter med huvud- och nackcancer signifikant högre än i friska kontroller, och en ökning av omogna neutrofiler föreslogs vara associerade med tumörinfiltrering.

I en uppföljningsanalys av Keynote-048-studien uppvisade patienter som behandlades med pembrolizumab plus kemoterapi längre progressionsfri överlevnad med efterföljande taxanterapi (PFS2), oberoende av PD-L1 CPS (HR 0,67, P = 0,00788). Detta antyder att ICI-behandling kan förbättra lyhördhet för senare taxanbaserad kemoterapi. Biomarkörstudier behövs för att förklara dessa interaktioner, och med tanke på regionala och etniska variationer är forskning baserad på koreanska patienter särskilt viktig.

1.2 Forskningsöversikt och skivepitelcancercancer (HNSCC) är en heterogen malignitet med prognos som varierar med anatomisk plats och tumöregenskaper, men avancerad sjukdom har i allmänhet dåliga resultat. Denna studie syftar till att undersöka dynamiska förändringar i både tumörens immunmikro-miljö (tid) och systemisk immunitet före och efter första linjen ICI plus kemoterapi hos HNSCC-patienter.

Skälen för detta projekt är som följer:

1. ICIS har förbättrat överlevnaden i HNSCC men förblir effektiv hos endast cirka 15% av patienterna. Förutsägbara biomarkörer för att välja svarare förblir oklara.
2. Även om många studier har undersökt tiden i HNSCC, har ingen studie utfört parade analyser av tumörvävnad och blod före och efter ICI -behandling för att bedöma rumsliga och temporära immunförändringar.
3. I vilken utsträckning tidsförändringar återspeglas i perifert blod förblir okänd, vilket begränsar icke-invasiv övervakning av behandlingssvaret.
4. ICIS är kända för att förbättra effektiviteten av efterföljande taxankemoterapi, men den underliggande mekanismen förstås inte.

Därför försöker denna studie identifiera prediktiva biomarkörer för behandlingssvar och utveckla personliga terapeutiska strategier för patienter med avancerad eller metastatisk HNSCC som får ICI plus kemoterapi.

• Studera mål och mål för att identifiera prediktiva biomarkörer för behandlingssvar och utveckla personliga terapeutiska strategier hos patienter med avancerad/metastatisk HNSCC behandlad med ICIS plus kemoterapi.

  ________________________________________________

• Studievaraktighet Studien kommer att genomföras i 3 år från dagen för IRB -godkännande. Deltagarna kommer att följas i tre år från registrering. Analyser börjar under det andra året med fokus på dynamiska förändringar i tid och systemisk immunitet före och efter behandlingen. Under det tredje året kommer biomarkörer för ICI -svar och motstånd att identifieras och korrelationer mellan tid och systemiska immunförändringar kommer att utvärderas.

  ________________________________________________

• Studiedeltagare 4.1 Inkludering och provstorlek motivering Studien syftar till att utforska immunmikro-miljöförändringar (TME) -förändringar som observerats i tumörprover före och efter ICI-baserad behandling. Det primära resultatet är att bedöma förändringar i immuncellmarköruttryck och deras associering med behandlingsrespons. Denna undersökande design syftar till att generera kliniskt meningsfulla immunologiska mönster som preliminära data för framtida studier (t.ex. biomarkördriven prediktiv modellutveckling, prospektiv validering).

Berättigade patienter kommer att diagnostiseras med avancerad/metastaserad HNSCC som får första linje ICI plus kemoterapi. Cirka 30 parade prover före och efter behandling kommer att samlas in.

Målprovstorleken på 30 patienter är baserad på genomförbarhetsöverväganden (tillgänglighet av parade prover, rekrytering inom 1,5-2 år) och överensstämmer med tidigare studier av liknande design, som vanligtvis inkluderade 20-40 patienter. Detta anses vara en lämplig undersökande kohortstorlek för studiemålen.

Vid Samsung Medical Center behandlas cirka 600 HNSCC -patienter årligen, med över 50 nyligen diagnostiserade avancerade/metastatiska fall som får palliativ kemoterapi varje år, vilket säkerställer tillräcklig patientens periodisering för denna studie.

5 Studiedesign och metoder 5.1 Dynamisk analys av immunförändringar före och efter behandlingen

• Tumörimmunmikromiljö (tid) Analys parade tumörbiopsier eller FFPE -prover kommer att samlas in före och efter behandling, delas och analyseras. Immunbiomarkörer som ska utvärderas inkluderar tumörceller, T-celler, B-celler, neutrofiler, makrofager, immunsgenunderskrifter (t.ex. interferoner såsom IFN-y, och interleukin-familjer), T-Cell-underuppsättningar (CD4+, CD7+, CD8+, CD16, CD34+, CD38+, CD38+, CD56, Cancer (CD4+, CD7+, CD8+, CD16, PD-1/PD-L1-uttryck. Förändringar i dessa biomarkörer kommer att jämföras före och efter behandlingen. Interaktioner mellan tumör och immunceller kommer att undersökas, liksom förändringar i specifika immuncellkluster och rumsliga mönster (t.ex. tertiära lymfoidstrukturer, immunnav). Dessutom kommer extracellulära vesikelförändringar att utvärderas för att utforska mekanismer som ligger till grund för förbättrad lyhördhet för efterföljande taxanterapi efter ICI -behandling.
• Systemisk immunitetsanalys Perifera blodmononukleära celler (PBMC) kommer att isoleras från blodprover och analyseras med användning av flödescytometri. Befintliga validerade paneler i PI: s laboratorium kommer att anpassas för denna studie. Kvantitativa förändringar i immuncellpopulationer och cytokiner (t.ex. IFN-y) före och efter behandling kommer att bedömas.

5.2 Utveckling av en personlig behandlingsstrategi för ICIS i huvud- och nackcancer

• Identifiering av prediktiva biomarkörer Kliniska svarsdata för ICI-terapi kommer att integreras med vävnads- och blodbaserade analyser för att identifiera kandidatprediktiva biomarkörer. Betydande immuncellförändringar kommer att definieras som ≥1,5 gånger skillnader. Prediktiva modeller kommer att utvecklas med hjälp av multivariate och regressionsanalyser, med målet att uppnå ett område under kurvan (AUC) ≥0,80.
• Korrelation mellan tid och systemiska immunitetsföreningar mellan tumörens mikromiljöförändringar och perifera blodförändringar kommer att undersökas. En Pearson -korrelationskoefficient ≥0,5 kommer att betraktas som meningsfull. Vidare kommer förhållandet mellan dessa immunologiska förändringar och patientprognos att utvärderas.
• Mekanismer för ICI-resistens jämförande analyser mellan svarare och icke-svarande kommer att genomföras för att belysa mekanismer för primär resistens. När det är möjligt kommer parade tumör och blodprover vid tidpunkten för sjukdomsprogression också att analyseras för att undersöka mekanismer för förvärvat resistens.