Recherche avancée de tête et de cou pour multi-omiques et immunothérapie optimisée (HARMONI)

1. Contexte 1.1 Recherche Contexte Les inhibiteurs de point de contrôle immunitaire (ICIS) sont devenus une nouvelle classe de thérapie anticancéreuse après une chimiothérapie cytotoxique et une thérapie ciblée. Ils ont démontré des avantages de survie dans diverses tumeurs solides, y compris les cancers de la tête et du cou, déployant ainsi le paradigme du traitement du cancer. Les tumeurs échappent à la surveillance immunitaire à travers des molécules de point de contrôle telles que PD-1 et CTLA-4, et le développement d'ICIS tels que le pembrolizumab et le nivolumab a également montré de l'efficacité dans les cancers de la tête et du cou.

Les cancers avancés et métastatiques de la tête et du cou posent non seulement des risques potentiellement mortels, mais affectent également gravement la parole, la déglutition et l'apparence, conduisant à un taux de suicide plus élevé par rapport à la population générale. En Corée, l'incidence du cancer de la tête et du cou a augmenté d'environ 30% entre 2010 et 2020, le cancer de la langue montrant une augmentation particulièrement abrupte de 7,7% par an chez les jeunes adultes âgés de 20 à 30 ans.

Dans l'essai Keynote-048, le pembrolizumab combiné avec une chimiothérapie à base de platine prolongée de manière significative sur la survie globale par rapport aux schémas thérapeutiques basés sur le cétuximab, avec un plus grand avantage observé chez les patients atteints de PD-L1 CPS ≥20 ou ≥1. Des analyses ultérieures ont montré que le bénéfice de survie était en corrélation avec le PD-L1 CPS uniquement dans le groupe de combinaison pembrolizumab, et environ 20% des patients ont été identifiés comme des intervenants longs. Cependant, le taux de réponse global à l'ICIS ne reste que de 15 à 26%, et PD-L1 CPS n'explique pas entièrement les résultats du traitement.

L'étude du temps (microenvironnement immunitaire tumoral) sur le cancer de la tête et du cou classifiait des tumeurs entièrement infiltrées, restreintes à la stroma, immunitaire et des sous-types de désert immunitaire, 48% étant entièrement infiltrés. Les tumeurs avec une expression élevée de cytokines telles que CXCL13, IFN-γ et IL-10 présentaient une infiltration plus active des cellules immunitaires. Cependant, ces résultats étaient basés sur les tissus de prétraitement, et il y a un manque d'études sur les changements de temps après le traitement.

Dans le cancer récurrent de la tête et du cou, la densité TIL intratumorale et stromale a considérablement diminué, tandis que la proportion de tumeurs du désert immunitaire a augmenté. L'enrichissement du TIL stromal était corrélé à une meilleure réponse à l'ICIS. Cependant, cette étude était basée sur une analyse d'image dirigée par l'IA et n'a pas capturé la composition détaillée du microenvironnement ou la dynamique post-traitement.

Au Japon, une analyse de transcriptomique spatiale a été réalisée chez un patient de cancer de la tête et du cou traitée par du nivolumab, révélant que la perte post-traitement de l'expression des gènes de classe I du CMH était associée à une résistance immunitaire.

Une expression élevée de CXCL13 est liée à la formation de structures lymphoïdes tertiaires (TLS) et fortement associée à la distribution des cellules immunitaires dans le temps. Les analyses TCGA ont montré que l'expression de CXCL13 est significativement plus élevée dans les cancers de la tête et du cou par rapport aux tissus normaux et est en corrélation avec l'abondance des cellules T CD8 +, des cellules B, des macrophages et d'autres cellules immunitaires. Ainsi, il est nécessaire de déterminer si le CXCL13 et le TLS changent après le traitement ICI. De plus, les cellules souches cancéreuses du CD44 + dans le cancer de la tête et du cou sont associées à un mauvais pronostic, et leurs changements dynamiques avant et après l'immunothérapie justifient une étude.

Des approches de sang périphérique pour prédire les réponses immunitaires ont également été explorées. Des études rétrospectives utilisant des marqueurs inflammatoires tels que NLR, MLR et PLR ont développé des modèles prédictifs qui ont surpassé la PD-L1 CPS dans la précision. Une autre étude a rapporté que l'expression de PD-L1 sur les monocytes après la chimioradiothérapie était en corrélation avec les taux plasmatiques de CXCL11. Les analyses d'expression génique des échantillons pré et post-chirurgicaux ont identifié des différences significatives dans les voies de signalisation EIF2, EIF4 et mTOR. De plus, les niveaux de cytokines dans le sérum des patients atteints de cancer de la tête et du cou étaient significativement plus élevés que chez les témoins sains, et une augmentation des neutrophiles immatures a été suggérée comme étant associée à une infiltration tumorale.

Dans une analyse de suivi de l'essai Keynote-048, les patients traités par du pembrolizumab plus une chimiothérapie ont montré une survie sans progression plus longue avec une thérapie par taxane ultérieure (PFS2), indépendamment du PD-L1 CPS (HR 0,67, p = 0,00788). Cela suggère que le traitement ICI peut améliorer la réactivité à une chimiothérapie ultérieure à base de taxane. Des études de biomarqueurs sont nécessaires pour expliquer ces interactions et, compte tenu des variations régionales et ethniques, la recherche basée sur des patients coréens est particulièrement importante.

1.2 Résumé de la recherche Le carcinome épidermoïde de la tête et du cou (HNSCC) est une tumeur maligne hétérogène avec un pronostic variant selon les caractéristiques anatomiques du site et de la tumeur, mais les maladies avancées portent généralement de mauvais résultats. Cette étude vise à étudier les changements dynamiques dans le microenvironnement immunitaire tumoral (temps) et l'immunité systémique avant et après la chimiothérapie ICI plus de première ligne chez les patients HNSCC.

La justification de ce projet est la suivante:

1. Les ICI ont amélioré la survie dans le HNSCC mais restent efficaces chez seulement environ 15 % des patients. Les biomarqueurs prédictifs permettant de sélectionner les répondeurs restent flous.
2. Bien que de nombreuses études aient étudié le temps dans le HNSCC, aucune étude n'a effectué des analyses appariées du tissu tumoral et du sang avant et après le traitement ICI pour évaluer les changements immunitaires spatiaux et temporels.
3. La mesure dans laquelle les changements de temps se reflètent dans le sang périphérique restent inconnus, limitant la surveillance non invasive de la réponse au traitement.
4. Les ICI sont connus pour améliorer l'efficacité de la chimiothérapie ultérieure du taxane, mais le mécanisme sous-jacent n'est pas compris.

Par conséquent, cette étude vise à identifier des biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement et à développer des stratégies thérapeutiques personnalisées pour les patients atteints de HNSCC avancé ou métastatique recevant ICI plus chimiothérapie.

• Objectifs et objectifs de l'étude pour identifier les biomarqueurs prédictifs de la réponse au traitement et développer des stratégies thérapeutiques personnalisées chez les patients atteints de HNSCC avancé / métastatique traité par ICIS plus chimiothérapie.

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• Durée de l'étude L'étude sera menée pendant 3 ans à compter de la date de l'approbation de la CISR. Les participants seront suivis pendant 3 ans à partir de l'inscription. Les analyses commenceront la deuxième année, en se concentrant sur les changements dynamiques dans le temps et l'immunité systémique avant et après le traitement. Au cours de la troisième année, les biomarqueurs de la réponse et de la résistance de l'ICI seront identifiés, et les corrélations entre le temps et les changements immunitaires systémiques seront évaluées.

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• Participants à l'étude 4.1 Inclusion et justification de la taille de l'échantillon L'étude vise à explorer les changements du microenvironnement immunitaire (TME) observés dans les échantillons de tumeurs avant et après un traitement basé sur l'ICI. Le principal résultat est d'évaluer les changements dans l'expression des marqueurs des cellules immunitaires et leur association avec la réponse au traitement. Cette conception exploratoire vise à générer des modèles immunologiques cliniquement significatifs comme données préliminaires pour de futures études (par exemple, développement de modèles prédictifs basés sur des biomarqueurs, validation prospective).

Les patients éligibles seront ceux qui sont diagnostiqués avec un HNSCC avancé / métastatique recevant une ICI de première ligne plus une chimiothérapie. Environ 30 échantillons de pré- et post-traitement appariés seront prélevés.

La taille de l'échantillon cible de 30 patients est basée sur des considérations de faisabilité (disponibilité d'échantillons appariés, le recrutement en 1,5 à 2 ans) et s'aligne sur des études antérieures de conception similaire, qui comprenait généralement 20 à 40 patients. Ceci est considéré comme une taille de cohorte exploratoire appropriée pour les objectifs de l'étude.

Au Samsung Medical Center, environ 600 patients HNSCC sont traités chaque année, avec plus de 50 cas avancés / métastatiques récemment diagnostiqués recevant une chimiothérapie palliative chaque année, garantissant une accumulation suffisante des patients pour cette étude.

5 Conception et méthodes de l'étude 5.1 Analyse dynamique des changements immunitaires avant et après le traitement

• Les biopsies tumorales appariées ou les échantillons de tumeurs ou les échantillons de FFPE à l'analyse du microenvironnement (temps) seront recueillies avant et après le traitement, sectionnées et analysées. Les biomarqueurs immunitaires à évaluer comprennent les cellules tumorales, les cellules T, les cellules B, les neutrophiles, les macrophages, les signatures de gènes immunitaires (par exemple, des interférons tels que l'IFN-γ et les familles d'interleukine), les sous-ensembles de cellules T (CD4 +, CD7 +, CD8 +, CD16, CD34 +, CD38 +, CD56 +),, les cellules souches cancéreuses, (CD44), CXCL13, et CD56 +),, les cellules souches cancer Expression PD-1 / PD-L1. Les changements dans ces biomarqueurs seront comparés avant et post-traitement. Les interactions entre les cellules tumorales et les cellules immunitaires seront examinées, ainsi que des altérations de grappes de cellules immunitaires spécifiques et des modèles spatiaux (par exemple, des structures lymphoïdes tertiaires, des moyeux immunitaires). De plus, les changements de vésicules extracellulaires seront évalués pour explorer les mécanismes sous-jacents à une réactivité accrue au traitement par le taxane ultérieur après le traitement de l'ICI.
• Analyse de l'immunité systémique Les cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC) seront isolées d'échantillons de sang et analysés en utilisant la cytométrie en flux. Les panneaux validés existants dans le laboratoire du PI seront adaptés à cette étude. Les changements quantitatifs dans les populations de cellules immunitaires et les cytokines (par exemple, IFN-γ) avant et après le traitement seront évalués.

5.2 Développement d'une stratégie de traitement personnalisée pour les ICI dans le cancer de la tête et du cou

• L'identification des biomarqueurs prédictifs des données de réponse clinique à la thérapie ICI sera intégrée aux analyses tissulaires et sanguines pour identifier les biomarqueurs prédictifs candidats. Des changements de cellules immunitaires significatifs seront définis comme des différences ≥ 1,5 fois. Des modèles prédictifs seront développés à l'aide d'analyses multivariées et de régression, dans le but d'atteindre une zone sous la courbe (AUC) ≥0,80.
• La corrélation entre le temps et les associations d'immunité systémique entre les changements microenvironnementaux tumorales et les changements sanguins périphériques sera examiné. Un coefficient de corrélation de Pearson ≥ 0,5 sera considéré comme significatif. De plus, la relation entre ces changements immunologiques et le pronostic des patients sera évaluée.
• Les mécanismes des analyses comparatives de la résistance ICI entre les répondeurs et les non-répondants seront effectuées pour élucider des mécanismes de résistance primaire. Une fois possibles, des échantillons de tumeur et de sang appariés au moment de la progression de la maladie seront également analysés pour étudier les mécanismes de résistance acquise.