Hoved- og hals avanceret forskning til multi-omik og optimeret immunterapi (HARMONI)

1. baggrund 1.1 Forskning Baggrundsimmuntjekketinhibitorer (ICIS) er fremkommet som en ny klasse af anticancerterapi efter cytotoksisk kemoterapi og målrettet terapi. De har vist overlevelsesfordele i forskellige faste tumorer, herunder kræft i hoved og hals, og derved skiftet paradigmet for kræftbehandling. Tumorer undgår immunovervågning gennem kontrolpunktmolekyler, såsom PD-1 og CTLA-4, og udviklingen af ​​ICIS, såsom pembrolizumab og nivolumab, har også vist effektivitet i hoved- og halskræftformer.

Avancerede og metastatiske kræft i hoved og hals udgør ikke kun livstruende risici, men påvirker også alvorligt tale, slukning og udseende, hvilket fører til en højere selvmordsrate sammenlignet med den generelle befolkning. I Korea steg forekomsten af ​​hoved- og halskræft med ca. 30% mellem 2010 og 2020, hvor tungecancer viser en særlig stejl stigning på 7,7% om året hos unge voksne i alderen 20-30 år.

I Keynote-048-forsøget forlængede pembrolizumab kombineret med platinbaseret kemoterapi signifikant den samlede overlevelse sammenlignet med cetuximab-baserede regimer, med større fordel observeret hos patienter med PD-L1 CPS ≥20 eller ≥1. Efterfølgende analyser viste, at overlevelsesfordelen kun korrelerede med PD-L1 CPS i Pembrolizumab-kombinationsgruppen, og at ca. 20% af patienterne blev identificeret som lange respondenter. Imidlertid forbliver den samlede responsrate på ICIS kun 15-26%, og PD-L1 CPS alene forklarer ikke fuldt ud behandlingsresultater.

Tid (tumorimmunmikromiljø) undersøgelse af hoved- og halskræft klassificerede tumorer i fuldt infiltrerede, stroma-begrænsede, immunskluderede og immunfristede undertyper, hvor 48% blev fuldt infiltreret. Tumorer med høj ekspression af cytokiner såsom CXCL13, IFN-y og IL-10 udviste mere aktiv immuncelleinfiltration. Imidlertid var disse resultater baseret på forbehandlingsvæv, og der er mangel på undersøgelser, der undersøger tidsændringer efter behandling.

I tilbagevendende hoved- og halskræft faldt intratumoral og stromal til densitet markant, mens andelen af ​​immunudstyrstumorer steg. Stromal til berigelse korrelerede med bedre respons på ICIS. Imidlertid var denne undersøgelse baseret på AI-drevet billedanalyse og indsamlede ikke detaljerede immunmikromiljøkomposition eller dynamik efter behandling.

I Japan blev den rumlige transkriptomiske analyse udført i en hoved- og halskræftpatient behandlet med nivolumab, hvilket afslørede, at tab efter behandling af MHC-klasse I-genekspression var forbundet med immunresistens.

Høj CXCL13 -ekspression er knyttet til dannelsen af ​​tertiære lymfoide strukturer (TLS) og stærkt forbundet med immuncelledistribution i tiden. TCGA -analyser viste, at CXCL13 -ekspression er signifikant højere i kræft i hoved og hals sammenlignet med normale væv og korrelerer med forekomsten af ​​CD8+ T -celler, B -celler, makrofager og andre immunceller. Det er således nødvendigt at undersøge, om CXCL13 og TLS ændres efter ICI -behandling. Derudover er CD44+ kræftstamceller i hoved- og halskræft forbundet med dårlig prognose, og deres dynamiske ændringer før og efter immunoterapi -garantiundersøgelse.

Perifere blodbaserede tilgange til at forudsige immunresponser er også blevet undersøgt. Retrospektive undersøgelser ved anvendelse af inflammatoriske markører såsom NLR, MLR og PLR udviklede forudsigelige modeller, der overgik PD-L1 CPS i nøjagtighed. En anden undersøgelse rapporterede, at PD-L1-ekspression på monocytter efter kemoradioterapi korrelerede med plasma CXCL11-niveauer. Genekspressionsanalyser af præ- og postkirurgiske prøver identificerede signifikante forskelle i EIF2-, EIF4- og mTOR-signalveje. Desuden var cytokinniveauer i serumet af patienter med hoved- og halskræft signifikant højere end i sunde kontroller, og en stigning i umodne neutrofiler blev antydet at være forbundet med tumorinfiltration.

I en opfølgningsanalyse af Keynote-048-forsøget udviste patienter behandlet med pembrolizumab plus kemoterapi længere progressionsfri overlevelse med efterfølgende taxanterapi (PFS2), uafhængigt af PD-L1 CPS (HR 0,67, p = 0,00788). Dette antyder, at ICI-behandling kan øge reaktionsevnen over for senere taxanbaseret kemoterapi. Biomarkørundersøgelser er nødvendige for at forklare disse interaktioner, og givet regionale og etniske variationer er forskning baseret på koreanske patienter især vigtig.

1.2 Forskningsoversigt Hoved- og halscellecarcinom (HNSCC) er en heterogen malignitet med prognose, der varierer med anatomisk sted og tumoregenskaber, men avanceret sygdom bærer generelt dårlige resultater. Denne undersøgelse sigter mod at undersøge dynamiske ændringer i både tumorimmunmikromiljøet (tid) og systemisk immunitet før og efter førstelinje ICI plus kemoterapi hos HNSCC-patienter.

Begrundelsen for dette projekt er som følger:

1. ICIS har forbedret overlevelsen i HNSCC, men er fortsat effektive hos kun ca. 15% af patienterne. Forudsigelige biomarkører for at vælge respondere forbliver uklare.
2. Selvom mange undersøgelser har undersøgt tid i HNSCC, har ingen undersøgelse udført parrede analyser af tumorvæv og blod før og efter ICI -behandling for at vurdere rumlige og tidsmæssige immunforandringer.
3. I hvilket omfang tidsændringer afspejles i perifert blod forbliver ukendt, hvilket begrænser ikke-invasiv overvågning af behandlingsrespons.
4. Det er kendt, at ICIS forbedrer effektiviteten af ​​efterfølgende taxankemoterapi, men den underliggende mekanisme forstås ikke.

Derfor søger denne undersøgelse at identificere forudsigelige biomarkører til behandlingsrespons og udvikle personaliserede terapeutiske strategier for patienter med avanceret eller metastatisk HNSCC -modtagelse af ICI plus kemoterapi.

• Undersøgelsesmål og mål for at identificere forudsigelige biomarkører for behandlingsrespons og udvikle personaliserede terapeutiske strategier hos patienter med avanceret/metastatisk HNSCC behandlet med ICIS plus kemoterapi.

  ____________________________________________

• Undersøgelsesvarighed Undersøgelsen vil blive gennemført i 3 år fra datoen for IRB -godkendelse. Deltagerne vil blive fulgt i 3 år fra tilmelding. Analyser begynder i det andet år med fokus på dynamiske ændringer i tiden og systemisk immunitet før og efter behandling. I det tredje år identificeres biomarkører for ICI -respons og modstand, og sammenhænge mellem tids- og systemiske immunforandringer vil blive evalueret.

  ____________________________________________

• Undersøgelsesdeltagere 4.1 Inkludering og prøvestørrelse Begrundelse Undersøgelsen sigter mod at undersøge immunmikromiljø (TME) ændringer observeret i tumorprøver før og efter ICI-baseret behandling. Det primære resultat er at vurdere ændringer i immuncellemarkørekspression og deres tilknytning til behandlingsrespons. Dette sonderende design søger at generere klinisk meningsfulde immunologiske mønstre som foreløbige data for fremtidige studier (f.eks. Biomarkør-drevet forudsigelsesmodeludvikling, prospektiv validering).

Kvalificerede patienter vil være dem, der er diagnosticeret med avanceret/metastatisk HNSCC, der modtager førstelinje ICI plus kemoterapi. Cirka 30 parrede for- og efterbehandlingsprøver indsamles.

Målprøvestørrelsen på 30 patienter er baseret på gennemførlighedsovervejelser (tilgængelighed af parrede prøver, rekruttering inden for 1,5-2 år) og tilpasser sig tidligere undersøgelser af lignende design, som typisk omfattede 20-40 patienter. Dette betragtes som en passende sonderende kohortstørrelse for undersøgelsesmålene.

På Samsung Medical Center behandles ca. 600 HNSCC -patienter årligt, med over 50 nyligt diagnosticerede avancerede/metastatiske tilfælde, der får palliativ kemoterapi hvert år, hvilket sikrer tilstrækkelig patientopførelse til denne undersøgelse.

5 Undersøgelsesdesign og metoder 5.1 Dynamisk analyse af immunforandringer før og efter behandling

• Tumorimmunmikromiljø (TIME) -analyse parrede tumorbiopsier eller FFPE -prøver vil blive opsamlet før og efter behandling, sektioneret og analyseret. Immunbiomarkører, der skal evalueres, inkluderer tumorceller, T-celler, B-celler, neutrofiler, makrofager, immungenunderskrifter (f.eks. Interferoner såsom IFN-y og interleukin-familier), T-cellesublet (CD4+, CD7+, CD8+, CD16, CD34+, CD38+, CD56+), kræft STEM (CD44), CXCL13 og PD-1/PD-L1-ekspression. Ændringer i disse biomarkører vil blive sammenlignet før og efter behandling. Interaktioner mellem tumor- og immunceller vil blive undersøgt såvel som ændringer i specifikke immuncelleklynger og rumlige mønstre (f.eks. Tertiære lymfoide strukturer, immunknudepunkter). Derudover evalueres ekstracellulære vesikelændringer for at undersøge mekanismer, der ligger til grund for forbedret reaktionsevne over for efterfølgende taxanbehandling efter ICI -behandling.
• Systemisk immunitetsanalyse Perifere mononukleære blodceller (PBMC'er) vil blive isoleret fra blodprøver og analyseret under anvendelse af flowcytometri. Eksisterende validerede paneler i PI's laboratorium vil blive tilpasset til denne undersøgelse. Kvantitative ændringer i immuncellepopulationer og cytokiner (f.eks. IFN-y) før og efter behandling vurderes.

5.2 Udvikling af en personlig behandlingsstrategi for ICIS i hoved- og halskræft

• Identifikation af forudsigelige biomarkører Kliniske responsdata til ICI-terapi vil blive integreret med væv og blodbaserede analyser for at identificere kandidatens forudsigelige biomarkører. Væsentlige immuncelleændringer defineres som ≥1,5 gange forskelle. Forudsigelige modeller vil blive udviklet ved hjælp af multivariate og regressionsanalyser med det mål at opnå et område under kurven (AUC) ≥0,80.
• Korrelation mellem tid og systemiske immunitetsforbindelser mellem tumormikromiljøændringer og perifere blodændringer vil blive undersøgt. En Pearson -korrelationskoefficient ≥0,5 vil blive betragtet som meningsfuld. Yderligere evalueres forholdet mellem disse immunologiske ændringer og patientprognose.
• Mekanismer til sammenlignende analyser af ICI-resistens mellem respondenter og ikke-responderende vil blive udført for at belyse mekanismer for primær resistens. Når det er muligt, vil parret tumor- og blodprøver på tidspunktet for sygdomsprogression også blive analyseret for at undersøge mekanismer til erhvervet resistens.