EPIGUT: てんかんと消化管内細菌叢：治療反応の理解 (EpiGUT)
EPIGUT：てんかんと消化管微生物叢：治療反応の理解
この観察研究の目的は、腸内および口腔内の細菌（マイクロバイオータと呼ばれる）がさまざまなタイプのてんかんとどのように関連しているか、そしてそれらが発作薬の効果にどのように影響する可能性があるかを学ぶことです。
研究者は2つの主な質問に答えたいと考えています：
特定のタイプのてんかんは、腸または口腔のマイクロバイオータの変化と関連していますか？ 腸内の細菌は、発作薬が各個人に対してどのように働くかを変化させますか？
てんかんは発作を引き起こす脳の状態です。 てんかんには多くの薬がありますが、一部の人々は依然として発作や副作用を経験しています。 動物での研究は、腸内細菌が発作の可能性を高めたり低めたりできることを示しています。 人間での小規模な研究も同じことを示唆していますが、規模と範囲が限られていました。
この研究では、研究者は新たにてんかんと診断された人々およびてんかんのない人々（健康対照群と呼ばれる）から生物学的サンプルを収集します。 サンプルは、どの細菌が存在するかを学ぶために検査されます。 研究者はその後、どのタイプのてんかんがマイクロバイオータの変化と関連しているかを説明する可能性のあるパターンを探します。
この研究はまた、腸内および口腔内の細菌が抗発作薬（ASMs）の効果にどのように影響するかも調べます。 例えば、研究者は特定の細菌が薬の効果を良くしたり悪くしたりするかどうかを探求します。
患者は血液、便、唾液のサンプルを提供します。 医学的理由で収集された場合、脳脊髄液（CSF）-脳と脊髄を囲む透明な液体-も使用されます。
健康対照群は便と唾液のサンプルのみを提供します
すべての参加者は、健康とライフスタイルの情報を共有するためにオンライン質問票に記入するよう求められます。
患者はまた、研究者が診断と治療に関連する医療記録のデータに機密にアクセスすることを許可します。
スウェーデン全体の多くの参加者からのデータを比較することにより、研究者は腸内および口腔内の細菌がてんかんと発作コントロールにどのように影響するかを理解することを望んでいます。
この研究は、将来、医師が個人のマイクロバイオータプロファイルを使用して最適な発作薬を選択するのに役立つかもしれません。 長期的な目標は、発作コントロールを改善し、副作用を減らし、てんかんを抱える人々の生活の質を向上させることです。
調査の概要
詳細な説明
背景：
ヒトにおける微生物叢が発作およびてんかんを促進する役割に関する臨床研究は乏しく、すでにASMで治療されているてんかん患者の小規模で不均質なコホートに限定されています。 発作および抗発作薬療法における微生物叢の役割を調査するには、より大規模で未治療のコホートを縦断的に追跡する必要があります。 EpiGUTは、唾液および便サンプルの分析による口腔および腸内微生物叢の両方を研究するために、そのようなコホートを構築しています（主要評価項目）。 微生物叢が全身性および中枢性の炎症と代謝にどのように影響するかを分析するために、代謝および炎症プロファイリング用の血液および脳脊髄液サンプルを収集します（副次評価項目）。
in vitroでは、非抗生物質薬剤が腸内微生物の増殖を阻害することができ、微生物が薬剤を代謝して活性または毒性代謝物を生成することができます。 in vivoでは、微生物とASMの相互作用についてほとんど知られていません。 しかし、これらの相互作用は、がん患者に対する抗PD1療法およびさまざまな疾患に対する他の多くの治療で実証されているように、治療転帰に大きく影響する可能性があります。 したがって、腸内微生物叢の個人差が、一部の個人が特定のASMに反応し、他の個人が反応しない理由の一部である可能性があります。 この仮説を確認し、特定の薬剤-微生物相互作用のさらなるin vitro検証により、腸内微生物叢の構成に基づいて抗発作治療を個別化するための貴重な臨床ガイドラインを作成でき、それによって個々の患者の陽性治療反応の確率を高めることができます。
研究デザイン：
EpiGUTは、新たに診断されたてんかんを持つ個人と、異なるASMに対する応答としての彼らの微生物叢を、個々のレベルおよび健康対照群との比較で研究します。 ベースライン時、すなわち診断時および特定のてんかんサブタイプとの関連を研究する時に、腸内および口腔微生物の構成と機能を分析します。 血液および脳脊髄液のユニークなサンプルコレクションを構築することで、特定の微生物が代謝物または炎症シグナリングを通じて発作をどのように調節するかに関する機序的研究が可能になります。 また、微生物叢の構成要素とASM治療効果との相関、および薬物療法に関連した腸内微生物叢の変化も研究します。
初期部分では、ベースライン時、すなわち診断時および3か月時（または追加のASM開始前、それ以前の場合）の単剤療法転帰評価時のフォローアップ時の2つのサンプリング時点があります。 約30％の患者が薬剤耐性てんかんを呈します。 それらの患者は、ケトン食、迷走神経刺激または手術を含む可能性のある代替治療の前後に追加のサンプルと質問票回答を提供するよう依頼されます。
方法：
我々の主要評価項目は、分類学的および機能的なレベルでの口腔および腸内微生物叢の構成です。 これは、唾液および便サンプルの高スループット全メタゲノムシーケンシングにより測定され、サンプルあたり最低1000万リードで詳細な微生物プロファイルを提供します。 両方の研究課題に対する微生物叢の役割は、先進的なメタゲノミクス特化バイオインフォマティクスツールおよび最先端の機械学習アルゴリズムを使用して分析され、発作および／またはASM療法転帰の微生物予測因子を同定します。 ASMの血中濃度はフォローアップ中に定期的に測定され、処方用量および腸内微生物叢の構成要素と相関させて、ASM代謝腸内微生物の潜在的候補を同定します。 患者歴、てんかん分類、病因、発作負荷および現在の薬剤などの臨床データは、匿名化されたRedcapデータベースに入力されます。 さらに、患者／介護者は、他の診断、食習慣、口腔健康、出生様式、身体活動など、微生物叢研究に関連する標準的な質問を含む質問票に回答するよう依頼されます。PERMANOVA分析は、我々の主要評価項目である微生物構成に寄与する重要な因子を同定します。 回帰分析は、微生物の診断またはASM治療転帰への寄与を分析する際にこれらの重要な因子を考慮します。
さらに、両時点で収集された血液サンプルおよびベースライン時の脳脊髄液（臨床検査の一部として採取された場合のみ）をバイオバンクし、Olink®炎症パネルおよび非標的メタボロミクスを使用して患者の炎症およびメタボロームプロファイルを分析します。 これらのプロファイルは、独立して、および微生物プロファイルに関連して分析され、宿主および微生物叢媒介の疾患および治療関連因子を副次評価項目として同定します。
参加者の選択：
1,000人の患者（小児300人、成人700人）をスウェーデン全土の大学および地域病院から募集します。健康対照群は1：2の比率で年齢をマッチさせて募集します。
データ分析および統計：
データ分析は、先進的なメタゲノミクス特化バイオインフォマティクスツールを使用して実行されます。 得られたベースラインの分類学的および機能的プロファイルの多様性は、交絡および他の影響を与える臨床および生活習慣因子について分析され、我々の関心変数（例：てんかんタイプ、発作負荷および難治性、病因）に関連して効果量（R2）および統計的有意性（p）によって順位付けされます（順列多元分散分析（PERMANOVA）を使用）。 我々は、最先端の機械学習アルゴリズムを適用して、発作および／またはAMS療法転帰の微生物予測因子を同定します。 最良モデルの最も重要な微生物特徴は抽出され、診断および／または治療転帰の潜在的バイオマーカーとしてin silicoでテストされます。
研究の種類
入学 (推定)
連絡先と場所
研究連絡先
- 名前：Ronny Wickström, MD, PhD
- 電話番号：+46 70 68 38 182
- メール：ronny.wickstrom@ki.se
研究連絡先のバックアップ
- 名前：Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- 電話番号：+46 76 21 67 781
- メール：stefanie.prast-nielsen@ki.se
研究場所
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Gothenburg、スウェーデン
- 募集
- Drottning Silvias barnsjukhus
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コンタクト：
- Ann-Louise Esserlind, MD
- 電話番号：+46 31 343 63 00
- メール：ann-louise.esserlind@vgregion.se
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Linköping、スウェーデン
- 募集
- Universitetssjukhuset i Linköping
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コンタクト：
- Helena Gauffin, MD
- 電話番号：+46 10 103 00 00
- メール：Helena.Gauffin@regionostergotland.se
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Lund、スウェーデン
- 募集
- Skanes universitetssjukhus
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コンタクト：
- Erik Eklund, MD
- 電話番号：+46 46 17 85 00
- メール：Erik.Eklund@skane.se
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Stockholm、スウェーデン
- 募集
- Karolinska Universitetssjukhus
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コンタクト：
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- 電話番号：+46 8 123 774 61
- メール：sigrid.bjuresater@ki.se
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コンタクト：
- Ronny Wickström, MD
- 電話番号：+46 8 123 706 27
- メール：ronny.wickstrom@ki.se
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主任研究者：
- Ronny Wickström, MD
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Umeå、スウェーデン
- 募集
- Norrlands Universitetssjukhus
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コンタクト：
- Måns Berglund, MD
- 電話番号：+46 90 785 91 40
- メール：mans.berglund@regionvasterbotten.se
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Uppsala、スウェーデン
- 募集
- Akademiska sjukhuset
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コンタクト：
- Christian Wentzel, MD
- 電話番号：+46 18 611 58 48
- メール：christian.wentzel@uu.se
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参加基準
適格基準
就学可能な年齢
- 子
- 大人
- 高齢者
健康ボランティアの受け入れ
サンプリング方法
調査対象母集団
説明
対象基準：
- 患者：年齢2～79歳、新たにてんかんと診断され、登録時に未治療
- 対照：年齢2～79歳
除外基準：
- 患者：既にASM治療を開始している（1回以上の投与）、過去3か月間に抗生物質またはプロバイオティクスを使用した、胃腸の診断がある、GITの一部を外科的に切除した、肥満（BMI＞30）、2型糖尿病、厳格な除外食を遵守している、妊娠中または授乳中、胃瘻、PEGまたは空腸瘻がある
- 対照：既往のてんかん診断またはASM治療、過去3か月間に抗生物質またはプロバイオティクスを使用した、胃腸の診断がある、GITの一部を外科的に切除した、肥満（BMI＞30）、2型糖尿病、厳格な除外食を遵守している、妊娠中または授乳中、胃瘻、PEGまたは空腸瘻がある
研究計画
研究はどのように設計されていますか？
デザインの詳細
コホートと介入
グループ/コホート |
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患者
年齢2〜79歳、新たに診断されたてんかん患者で、登録時に未治療であること。
除外基準：すでにASM治療を開始している場合（1回以上の投与）、過去3か月間に抗生物質またはプロバイオティクスを使用したことがある場合、胃腸疾患の診断がある場合、消化管の一部を外科的に切除している場合、肥満（BMI>30）、2型糖尿病、厳格な除外食を遵守している場合、妊娠中または授乳中の場合、胃瘻、PEGまたは空腸瘻がある場合
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コントロール
年齢2〜79歳、除外基準：てんかんの既往診断またはASM治療歴、過去3か月以内に抗生物質またはプロバイオティクスを使用したことがある、消化器疾患の診断がある、消化管の一部を外科的に切除したことがある、肥満（BMI>30）、2型糖尿病、厳格な除外食を遵守している、妊娠中または授乳中、胃瘻、PEGまたは空腸瘻がある
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この研究は何を測定していますか？
主要な結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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患者対対照群における腸内および口腔内微生物叢組成
時間枠：サンプル収集とシーケンシング完了から2年後
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自宅で採取した便と唾液サンプルのメタゲノムシークエンシング
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サンプル収集とシーケンシング完了から2年後
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単剤療法中のてんかん患者における腸内・口腔内細菌叢の変化
時間枠：サンプル収集とシーケンシング完了から2年後
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単一ASM治療の約3カ月前と後の自宅で採取した糞便および唾液サンプルのメタゲノムシーケンシング
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サンプル収集とシーケンシング完了から2年後
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二次結果の測定
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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単剤療法時および腸内細菌叢の変化との関連における血液および髄液中の炎症マーカーと代謝物の変化
時間枠：サンプル収集とシーケンシングの完了から3年後
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Olink炎症パネルと非標的代謝物解析
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サンプル収集とシーケンシングの完了から3年後
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診断時の腸内／口腔内細菌叢は治療反応を予測できるか？
時間枠：サンプル収集およびシーケンシング完了から3年後
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腸内/口腔内マイクロバイオームのメタゲノムシーケンシング
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サンプル収集およびシーケンシング完了から3年後
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その他の成果指標
結果測定 |
メジャーの説明 |
時間枠 |
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治療抵抗性てんかんの腸内・口腔内細菌叢における代替治療中の変化
時間枠：サンプル収集およびシーケンシング完了から4年後
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メタゲノムシーケンシング
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サンプル収集およびシーケンシング完了から4年後
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協力者と研究者
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捜査官
- スタディディレクター：Stefanie Prast-Nielsen, PhD、Karolinska Institutet
出版物と役立つリンク
研究記録日
主要日程の研究
研究開始 (実際)
一次修了 (推定)
研究の完了 (推定)
試験登録日
最初に提出
QC基準を満たした最初の提出物
最初の投稿 (実際)
学習記録の更新
投稿された最後の更新 (実際)
QC基準を満たした最後の更新が送信されました
最終確認日
詳しくは
本研究に関する用語
その他の研究ID番号
- 2023-04648-01
個々の参加者データ (IPD) の計画
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- ANALYTIC_CODE
医薬品およびデバイス情報、研究文書
米国FDA規制医薬品の研究
米国FDA規制機器製品の研究
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