EPIGUT: EPILEPSI OG GASTROINTESTINAL MIKROBIOTA: FORSTÅELSE AF TERAPIREAKTION (EpiGUT)
EPIGUT: EPILEPSI OG GASTROINTESTINAL MIKROBIOTA: FORSTÅELSE AF TERAPI RESPONS
Målet med denne observationsstudie er at lære, hvordan bakterierne i tarmen og munden (kaldet mikrobiotaen) er forbundet med forskellige typer af epilepsi, og hvordan de kan påvirke, hvor godt anfaldsmedicin virker.
Forskere ønsker at besvare to hovedspørgsmål:
Er visse typer af epilepsi forbundet med ændringer i tarm- eller mundmikrobiotaen? Ændrer bakterierne i tarmen, hvordan anfaldsmedicin virker for hver person?
Epilepsi er en hjernetilstand, der forårsager anfald. Selvom der er mange lægemidler mod epilepsi, får nogle mennesker stadig anfald eller bivirkninger. Studier på dyr viser, at tarmbakterier kan øge eller mindske risikoen for anfald. Mindre studier på mennesker antyder det samme, men de har været begrænsede i størrelse og omfang.
I denne studie vil forskere indsamle biologiske prøver fra personer med ny diagnosticeret epilepsi og fra personer uden epilepsi (kaldet sunde kontroller). Prøverne vil blive testet for at lære, hvilke bakterier der er til stede. Forskere vil derefter lede efter mønstre, der kan forklare, hvilke typer af epilepsi der er forbundet med ændringer i mikrobiotaen.
Studiet vil også undersøge, om bakterierne i tarmen og munden påvirker, hvor godt anti-anfaldsmedicin (ASM'er) virker. For eksempel vil forskerne undersøge, om visse bakterier gør medicinen mere eller mindre effektiv.
Patienter vil afgive blod-, afførings- og spytprøver. Hvis indsamlet af medicinske årsager, vil cerebrospinalvæske (CSF) - den klare væske, der omgiver hjernen og rygraden - også blive brugt.
Sunde kontroller vil kun afgive afførings- og spytprøver.
Alle deltagere vil blive bedt om at udfylde et online spørgeskema for at dele sundheds- og livsstilsoplysninger.
Patienter tillader også forskere konfidentielt at få adgang til data fra journaler relateret til diagnose og behandling.
Ved at sammenligne data fra mange deltagere i hele Sverige håber forskere at forstå, hvordan tarm- og mundbakterier påvirker epilepsi og anfalds kontrol.
Denne forskning kan i fremtiden hjælpe læger med at bruge en persons mikrobiotaprofil til at vælge den bedste anfaldsmedicin. Det langsigtede mål er at forbedre anfalds kontrol, reducere bivirkninger og øge livskvaliteten for mennesker, der lever med epilepsi.
Studieoversigt
Status
Betingelser
Detaljeret beskrivelse
Baggrund:
Kliniske studier på mennesker om mikrobiomets rolle i at fremme anfald og epilepsi er få og begrænset til små, heterogene kohorter af epilepsipatienter, der allerede er behandlet med ASM'er. Større, behandlingsnaive kohorter fulgt longitudinelt er nødvendige for at undersøge mikrobiomets rolle i anfald og anti-anfaldsterapi. EpiGUT bygger en sådan kohorte for at studere både det orale og tarms mikrobiom ved analyse af spyt- og afføringsprøver (primære resultater). Blod- og CSF-prøver til metabolsk og inflammatorisk profilering indsamles for at analysere, hvordan mikrobiomet kan påvirke systemisk og central inflammation og stofskifte (sekundære resultater).
In vitro kan ikke-antibiotiske lægemidler hæmme væksten af tarmmikrober, og mikrober kan metabolisere lægemidler for at producere aktive eller toksiske metabolitter. In vivo vides næsten intet om interaktionerne mellem mikrober og ASM'er. Alligevel kan disse interaktioner påvirke behandlingsresultatet markant, som demonstreret for anti-PD1-terapi hos kræftpatienter såvel som for mange andre behandlinger af forskellige sygdomme. Det er således plausibelt, at individuelle forskelle i tarmmikrobiomet kan være en del af årsagen til, at nogle individer reagerer på visse ASM'er, og andre ikke gør. Ved at bekræfte denne hypotese og yderligere in vitro validering af specifikke lægemiddel-mikrobe-interaktioner kan vi skabe værdifulde kliniske retningslinjer for at tilpasse anti-anfaldsterapi baseret på sammensætningen af tarmmikrobiomet, hvilket øger sandsynligheden for et positivt behandlingsrespons hos den enkelte patient.
Studiedesign:
EpiGUT studerer individer med ny-diagnosticeret epilepsi og deres mikrobiom som respons på forskellige ASM'er både på et individuelt niveau og i sammenligning med raske kontroller. Vi vil analysere tarm- og oral mikrobiotsammensætning og funktion ved baseline, dvs. diagnosetidspunktet, og studere associationer med specifikke undertyper af epilepsier. Opbygning af en unik prøvesamling af blod og CSF muliggør mekanistiske studier af, hvordan specifikke mikrober kan modulere anfald gennem metabolitter eller inflammatorisk signalering. Vi vil også studere korrelationer mellem komponenter af mikrobiomet og ASM-behandlingseffektivitet samt lægemiddelterapi-associerede ændringer i tarmmikrobiomet.
I den indledende del har vi to prøvetagningstidspunkter, ved baseline, dvs. diagnosetidspunktet, og ved opfølgning ved evaluering af monoterapeutisk udfald efter tre måneder (eller før start af yderligere ASM, hvis tidligere). Omkring 30% af patienterne vil have medicinresistent epilepsi. Disse vil blive bedt om at afgive yderligere prøver og spørgeskemasvar før og efter alternativ behandling, som kan inkludere ketogen diæt, vagusnervestimulation eller kirurgi.
Metoder:
Vores primære resultatvariabel er sammensætningen af det orale og intestinale mikrobiom, både på taxonomisk såvel som funktionelt niveau. Dette vil blive målt ved høj-gennemstrømning hel-metagenom sekventering af spyt- og afføringsprøver med mindst 10 millioner læsninger pr. prøve, hvilket giver en detaljeret mikrobiologisk profil. Mikrobiomets rolle for begge forskningsspørgsmål vil blive analyseret ved hjælp af avancerede metagenomik-specifikke bioinformatikværktøjer såvel som state-of-the-art maskinlæringsalgoritmer for at identificere mikrobielle prædiktorer for anfald og/eller ASM-terapiudfald. Blodniveauer af ASM'er måles rutinemæssigt under opfølgning og vil blive korreleret med ordinerede dosis og komponenter af tarmmikrobiomet for at identificere potentielle kandidater til ASM-metaboliserende tarmmikrober. Kliniske data såsom patienthistorie, epilepsiklassifikation, etiologi, anfaldsbyrde og nuværende medicin indtastes i en anonymiseret Redcap-database. Derudover vil patienter/pårørende blive bedt om at besvare et spørgeskema med standardspørgsmål relevante for mikrobiomstudier, herunder andre diagnoser, kostvaner, mundsundhed, fødselsmåde, fysisk aktivitet osv. PERMANOVA-analyse vil identificere signifikante faktorer, der bidrager til vores hovedresultat, den mikrobielle sammensætning. Regressionsanalyse vil tage højde for disse signifikante faktorer, når der analyseres mikrobers bidrag til diagnosen eller ASM-terapeutisk udfald.
Derudover biobanker vi blodprøver indsamlet ved begge tidspunkter og CSF ved baseline (kun hvis taget som en del af den kliniske udredning) for at analysere inflammatoriske og metabolomiske profiler af patienterne ved hjælp af Olink® inflammationspanel og ikke-målrettet metabolomik. Disse profiler vil blive analyseret både uafhængigt og i forhold til de mikrobielle profiler for at identificere værts- og mikrobiom-medierede sygdoms- og terapi-relevante faktorer som sekundære resultater.
Udvalg af deltagere:
1.000 patienter vil blive rekrutteret, 300 børn og 700 voksne fra universitets- og regionshospitaler i hele Sverige. En rask kontrolgruppe vil blive rekrutteret i et 1:2-forhold og matchet efter alder.
Dataanalyse og statistik:
Dataanalyse vil blive udført ved hjælp af avancerede metagenomik-specifikke bioinformatikværktøjer. Mangfoldigheden af de resulterende baseline taxonomiske og funktionelle profiler vil blive analyseret for forvirrende og andre påvirkende kliniske og livsstilsfaktorer og rangeret efter effektstørrelse (R2) og statistisk signifikans (p) i forhold til vores variabler af interesse (f.eks. epilepsitype, anfaldsbyrde og refraktaritet, etiologi) ved hjælp af Permutationsbaseret Multivariat Variansanalyse (PERMANOVA). Vi vil anvende state-of-the-art maskinlæringsalgoritmer for at identificere mikrobielle prædiktorer for anfald og/eller ASM-terapiudfald. De vigtigste mikrobielle træk i den bedste model vil blive ekstraheret og testet in silico som potentielle biomarkører for diagnose og/eller terapeutisk udfald.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Anslået)
Kontakter og lokationer
Studiekontakt
- Navn: Ronny Wickström, MD, PhD
- Telefonnummer: +46 70 68 38 182
- E-mail: ronny.wickstrom@ki.se
Undersøgelse Kontakt Backup
- Navn: Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- Telefonnummer: +46 76 21 67 781
- E-mail: stefanie.prast-nielsen@ki.se
Studiesteder
-
-
-
Gothenburg, Sverige
- Rekruttering
- Drottning Silvias barnsjukhus
-
Kontakt:
- Ann-Louise Esserlind, MD
- Telefonnummer: +46 31 343 63 00
- E-mail: ann-louise.esserlind@vgregion.se
-
Linköping, Sverige
- Rekruttering
- Universitetssjukhuset i Linköping
-
Kontakt:
- Helena Gauffin, MD
- Telefonnummer: +46 10 103 00 00
- E-mail: Helena.Gauffin@regionostergotland.se
-
Lund, Sverige
- Rekruttering
- Skanes universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Erik Eklund, MD
- Telefonnummer: +46 46 17 85 00
- E-mail: Erik.Eklund@skane.se
-
Stockholm, Sverige
- Rekruttering
- Karolinska Universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- Telefonnummer: +46 8 123 774 61
- E-mail: sigrid.bjuresater@ki.se
-
Kontakt:
- Ronny Wickström, MD
- Telefonnummer: +46 8 123 706 27
- E-mail: ronny.wickstrom@ki.se
-
Ledende efterforsker:
- Ronny Wickström, MD
-
Umeå, Sverige
- Rekruttering
- Norrlands Universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Måns Berglund, MD
- Telefonnummer: +46 90 785 91 40
- E-mail: mans.berglund@regionvasterbotten.se
-
Uppsala, Sverige
- Rekruttering
- Akademiska Sjukhuset
-
Kontakt:
- Christian Wentzel, MD
- Telefonnummer: +46 18 611 58 48
- E-mail: christian.wentzel@uu.se
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Prøveudtagningsmetode
Studiebefolkning
Beskrivelse
Inklusionskriterier:
- Patienter: Alder 2-79 år, ny diagnosticeret med epilepsi, behandlingsnaiv ved indskrivning
- Kontroller: Alder 2-79 år
Eksklusionskriterier:
- Patienter: allerede påbegyndt ASM-behandling (mere end én dosis), har brugt antibiotika eller probiotika inden for de sidste tre måneder, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet dele af mave-tarmkanalen, overvægt (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusionsdiæt, er gravid eller ammer, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
- Kontroller: tidligere epilepsidiagnose eller ASM-behandling, har brugt antibiotika eller probiotika inden for de sidste tre måneder, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet dele af mave-tarmkanalen, overvægt (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusionsdiæt, er gravid eller ammer, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
Kohorter og interventioner
Gruppe / kohorte |
|---|
|
Patienter
Alder 2-79 år, ny diagnosticeret med epilepsi, behandlingsnaiv ved indmelding.
Eksklusionskriterier: allerede påbegyndt ASM-behandling (mere end én dosis), har brugt antibiotika eller probiotika inden for de sidste tre måneder, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet dele af mave-tarmkanalen, fedme (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusionsdiæt, er gravid eller ammer, har en gastrostomi, PEG eller jejunostomi
|
|
Kontroller
Alder 2-79 år, udelukkelseskriterier: tidligere epilepsidiagnose eller ASM-behandling, har brugt antibiotika eller probiotika i de sidste tre måneder, har en mave-tarm-diagnose, har kirurgisk fjernet dele af mave-tarm-kanalen, overvægt (BMI>30), T2D, følger en streng udelukkelsesdiæt, er gravid eller ammer, har en gastrostomi, PEG eller jejunostomi
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tarm- og mundmikrobiota-sammensætning hos patienter vs. kontroller
Tidsramme: to år efter afslutning af prøveindsamling og sekventering
|
metagenom sekventering af hjemmeindsamlede afførings- og spytprøver
|
to år efter afslutning af prøveindsamling og sekventering
|
|
Ændringer i tarm-/mundmikrobiota hos epilepsipatienter i monoterapi
Tidsramme: to år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Metagenomisk sekventering af hjemmeindsamlede fækale og spytprøver før og efter enkelt ASM-behandling i ca. tre måneder
|
to år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i inflammationmarkører og metabolitter i blod og CSF under monoterapi og i forhold til ændringer i mikrobiotaen
Tidsramme: tre år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Olink inflammationspanel og ikke-målsatte metabolomik
|
tre år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
|
Kan tarm-/mundmikrobiota ved diagnosetidspunktet forudsige terapiensvar?
Tidsramme: tre år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Metagenomisk sekventering af tarm-/mundmikrobiota
|
tre år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Ændringer i tarm-/mundmikrobiotaen hos terapi-resistent epilepsi under alternativ behandling
Tidsramme: fire år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Metagenomisk sekventering
|
fire år efter afslutningen af prøveindsamling og sekventering
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Efterforskere
- Studieleder: Stefanie Prast-Nielsen, PhD, Karolinska Institutet
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart (Faktiske)
Primær færdiggørelse (Anslået)
Studieafslutning (Anslået)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Faktiske)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Yderligere relevante MeSH-vilkår
Andre undersøgelses-id-numre
- 2023-04648-01
Plan for individuelle deltagerdata (IPD)
Planlægger du at dele individuelle deltagerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
IPD-delingsadgangskriterier
IPD-deling Understøttende informationstype
- ANALYTIC_CODE
Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter
Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt
Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .
Kliniske forsøg med Epilepsi
-
Boston Children's HospitalRekrutteringEpilepsi | Bevægelsesforstyrrelser | Dyskinesier | Ataksi | Neurologisk lidelse | Chorea | Myoklonus | Dyskinesi | Dystoni lidelse | Epilepsi hos børn | EDS | Bevægelsesforstyrrelser hos børn | Epilepsy-dyskinesi | Epilepsi-dyskinesi synkdomForenede Stater