EPIGUT: EPILEPSI OG GASTROINTESTINAL MIKROBIOTA: FORSTÅELSE AV TERAPI RESPONS (EpiGUT)
Målet med denne observasjonsstudien er å lære hvordan bakteriene i tarmen og munnen (kalt mikrobiota) er knyttet til ulike typer epilepsi og hvordan de kan påvirke hvor godt anfallsmedisiner virker.
Forskere ønsker å besvare to hovedspørsmål:
Er visse typer epilepsi knyttet til endringer i tarm- eller munnmikrobiotaen? Endrer bakteriene i tarmen hvordan anfallsmedisiner virker for hver enkelt person?
Epilepsi er en hjerne tilstand som forårsaker anfall. Selv om det finnes mange medisiner for epilepsi, har noen mennesker fortsatt anfall eller bivirkninger. Studier på dyr viser at tarmbakterier kan øke eller redusere sjansen for anfall. Mindre studier på mennesker antyder det samme, men de har vært begrenset i størrelse og omfang.
I denne studien vil forskere samle biologiske prøver fra personer med nydiagnostisert epilepsi og fra personer uten epilepsi (kalt sunne kontroller). Prøvene vil bli testet for å lære hvilke bakterier som er til stede. Forskerne vil deretter se etter mønstre som kan forklare hvilke typer epilepsi som er knyttet til endringer i mikrobiotaen.
Studien vil også se på om bakteriene i tarmen og munnen påvirker hvor godt anfallsmedisiner (ASM) virker. For eksempel vil forskerne undersøke om visse bakterier gjør medisiner bedre eller dårligere.
Pasienter vil gi blod-, avførings- og spyttprøver. Hvis det samles inn av medisinske årsaker, vil cerebrospinalvæske (CSF) - den klare væsken som omgir hjernen og ryggmargen - også bli brukt.
Sunn kontroll vil kun gi avførings- og spyttprøver
Alle deltakere vil bli bedt om å fylle ut et nettspørreskjema for å dele helse- og livsstilsinformasjon.
Pasienter tillater også at forskere konfidensielt får tilgang til data fra medisinske journaler relatert til diagnose og behandling.
Ved å sammenligne data fra mange deltakere over hele Sverige håper forskere å forstå hvordan tarm- og munnbakterier påvirker epilepsi og anfallskontroll.
Denne forskningen kan hjelpe leger i fremtiden til å bruke en persons mikrobiotaprofil for å velge den beste anfallsmedisinen. Det langsiktige målet er å forbedre anfallskontroll, redusere bivirkninger og øke livskvaliteten for mennesker som lever med epilepsi.
Studieoversikt
Status
Detaljert beskrivelse
Bakgrunn:
Kliniske studier på mennesker om mikrobiotas rolle i å fremme anfall og epilepsi er sparsomme og begrenset til små, heterogene kohorter av epilepsipasienter som allerede er behandlet med ASM-er. Større, behandlingsnaive kohorter fulgt longitudinelt er nødvendig for å undersøke mikrobiotas rolle i anfall og anti-anfallsmedisinering. EpiGUT bygger en slik kohort for å studere både oral og tarmmikrobiota ved analyse av spytt og avføringsprøver (primære utfall). Blod- og CSF-prøver for metabolsk og inflammasjonsprofilering samles for å analysere hvordan mikrobiota kan påvirke systemisk og sentral inflammasjon og metabolisme (sekundære utfall).
In vitro kan ikke-antibiotiske legemidler hemme veksten av tarmmikrober, og mikrober kan metabolisere legemidler for å produsere aktive eller toksiske metabolitter. In vivo er nesten ingenting kjent om interaksjonene mellom mikrober og ASM-er. Likevel kan disse interaksjonene påvirke behandlingsutfallet dypt, som demonstrert for anti-PD1-terapi hos pasienter med kreft samt for mange andre behandlinger av ulike sykdommer. Det er derfor plausibelt at individuelle forskjeller i tarmmikrobiota kan være en del av grunnen til at noen individer responderer på visse ASM-er, og andre ikke. Ved å bekrefte denne hypotesen og videre in vitro-validering av spesifikke legemiddel-mikrobe-interaksjoner kan vi skape verdifulle kliniske retningslinjer for å tilpasse anti-anfallsbehandlinger basert på sammensetningen av tarmmikrobiota, og dermed øke sannsynligheten for en positiv behandlingsrespons hos den enkelte pasient.
Studiedesign:
EpiGUT studerer individer med nydiagnostisert epilepsi og deres mikrobiota som svar på ulike ASM-er både på individuelt nivå og i sammenligning med friske kontroller. Vi vil analysere tarm- og oral mikrobiesammensetning og funksjon ved baseline, dvs. diagnose tidspunkt, og studere assosiasjoner med spesifikke undertyper av epilepsier. Ved å bygge en unik prøvesamling av blod og CSF muliggjøres mekanistiske studier av hvordan spesifikke mikrober kan modulere anfall gjennom metabolitter eller inflammatorisk signalering. Vi vil også studere korrelasjoner mellom komponenter av mikrobiota og ASM-behandlingseffektivitet, samt legemiddelterapi-assosierte endringer i tarmmikrobiota.
I den innledende delen har vi to prøvetakingstidspunkter, ved baseline, dvs. diagnose tidspunkt, og ved oppfølging ved evaluering av monoterapeutisk utfall etter tre måneder (eller før start av tilleggs-ASM, hvis tidligere). Omtrent 30% av pasientene vil presentere med legemiddelresistent epilepsi. Disse vil bli bedt om å gi ytterligere prøver og spørreskjemasvar før og etter alternativ behandling som kan inkludere ketogen diett, vagusnervestimulering eller kirurgi.
Metoder:
Vårt primære utfallsvariabel er sammensetningen av oral og intestinal mikrobiota, både på taksonomisk og funksjonelt nivå. Dette vil bli målt ved høyt gjennomstrømning hele-metagenomisk sekvensering av spytt- og avføringsprøver med minimum 10 millioner lesinger per prøve som gir en detaljert mikrobiell profil. Mikrobiotas rolle for begge forskningsspørsmålene vil bli analysert ved bruk av avanserte metagenomikk-spesifikke bioinformatikkverktøy samt state-of-the-art maskinlæringsalgoritmer for å identifisere mikrobielle prediktorer for anfall og/eller ASM-terapiutfall. Blodnivåer av ASM-er måles rutinemessig under oppfølging og vil bli korrelert med foreskrevet dose og komponenter av tarmmikrobiota for å identifisere potensielle kandidater av ASM-metaboliserende tarmmikrober. Kliniske data som pasienthistorie, epilepsiklassifisering, etiologi, anfallsbyrde og nåværende medisiner vil bli lagt inn i en anonymisert Redcap-database. I tillegg vil pasienter/pårørende bli bedt om å besvare et spørreskjema med standardspørsmål relevante for mikrobiotastudier inkludert andre diagnoser, kostvaner, oral helse, fødselmåte, fysisk aktivitet etc. PERMANOVA-analyse vil identifisere signifikante faktorer som bidrar til vårt hovedutfall, den mikrobielle sammensetningen. Regresjonsanalyse vil ta disse signifikante faktorene i betraktning når man analyserer mikrobers bidrag til diagnosen eller ASM-terapeutisk utfall.
I tillegg biobanker vi blodprøver samlet ved begge tidspunkter og CSF ved baseline (kun hvis tatt som del av den kliniske utredningen) for å analysere inflammatoriske og metabolomiske profiler av pasientene ved bruk av Olink® inflammasjonspanel og ikke-målrettet metabolomikk. Disse profilene vil bli analysert både uavhengig og i forhold til de mikrobielle profilene for å identifisere verts- og mikrobiota-medierte sykdoms- og terapi-relevante faktorer som sekundære utfall.
Utvalg av deltakere:
1 000 pasienter vil bli rekruttert, 300 barn og 700 voksne fra universitets- og regionsykehus over hele Sverige. En sunn kontrollgruppe vil bli rekruttert i et 1:2-forhold og matchet etter alder.
Dataanalyse og statistikk:
Dataanalyse vil bli utført ved bruk av avanserte metagenomikk-spesifikke bioinformatikkverktøy. Mangfoldigheten av de resulterende baseline taksonomiske og funksjonelle profilene vil bli analysert for forvirrende og andre påvirkende kliniske og livsstilsfaktorer og rangert etter effektstørrelse (R2) og statistisk signifikans (p) i forhold til våre variabler av interesse (f.eks. epilepsitype, anfallsbyrde og refraktæritet, etiologi) ved bruk av Permutasjonsmultivariat variansanalyse (PERMANOVA). Vi vil anvende state-of-the-art maskinlæringsalgoritmer for å identifisere mikrobielle prediktorer for anfall og/eller AMS-terapiutfall. De viktigste mikrobielle egenskapene til den beste modellen vil bli ekstrahert og testet in silico som potensielle biomarkører for diagnose og/eller terapeutisk utfall.
Studietype
Registrering (Antatt)
Kontakter og plasseringer
Studiekontakt
- Navn: Ronny Wickström, MD, PhD
- Telefonnummer: +46 70 68 38 182
- E-post: ronny.wickstrom@ki.se
Studer Kontakt Backup
- Navn: Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- Telefonnummer: +46 76 21 67 781
- E-post: stefanie.prast-nielsen@ki.se
Studiesteder
-
-
-
Gothenburg, Sverige
- Rekruttering
- Drottning Silvias barnsjukhus
-
Ta kontakt med:
- Ann-Louise Esserlind, MD
- Telefonnummer: +46 31 343 63 00
- E-post: ann-louise.esserlind@vgregion.se
-
Linköping, Sverige
- Rekruttering
- Universitetssjukhuset i Linköping
-
Ta kontakt med:
- Helena Gauffin, MD
- Telefonnummer: +46 10 103 00 00
- E-post: Helena.Gauffin@regionostergotland.se
-
Lund, Sverige
- Rekruttering
- Skånes universitetssjukhus
-
Ta kontakt med:
- Erik Eklund, MD
- Telefonnummer: +46 46 17 85 00
- E-post: Erik.Eklund@skane.se
-
Stockholm, Sverige
- Rekruttering
- Karolinska Universitetssjukhus
-
Ta kontakt med:
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- Telefonnummer: +46 8 123 774 61
- E-post: sigrid.bjuresater@ki.se
-
Ta kontakt med:
- Ronny Wickström, MD
- Telefonnummer: +46 8 123 706 27
- E-post: ronny.wickstrom@ki.se
-
Hovedetterforsker:
- Ronny Wickström, MD
-
Umeå, Sverige
- Rekruttering
- Norrlands universitetssjukhus
-
Ta kontakt med:
- Måns Berglund, MD
- Telefonnummer: +46 90 785 91 40
- E-post: mans.berglund@regionvasterbotten.se
-
Uppsala, Sverige
- Rekruttering
- Akademiska Sjukhuset
-
Ta kontakt med:
- Christian Wentzel, MD
- Telefonnummer: +46 18 611 58 48
- E-post: christian.wentzel@uu.se
-
-
Deltakelseskriterier
Kvalifikasjonskriterier
Alder som er kvalifisert for studier
- Barn
- Voksen
- Eldre voksen
Tar imot friske frivillige
Prøvetakingsmetode
Studiepopulasjon
Beskrivelse
Inkluderingskriterier:
- Pasienter: Alder 2–79 år, nydiagnostisert med epilepsi, behandlingsnaiv ved påmelding
- Kontroller: Alder 2–79 år
Ekskluderingskriterier:
- Pasienter: allerede startet ASM-behandling (mer enn én dose), har brukt antibiotika eller probiotika de siste tre månedene, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet deler av mage-tarmkanalen, fedme (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusjonsdiett, er gravid eller ammer, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
- Kontroller: tidligere epilepsidiagnose eller ASM-behandling, har brukt antibiotika eller probiotika de siste tre månedene, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet deler av mage-tarmkanalen, fedme (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusjonsdiett, er gravid eller ammer, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
Studieplan
Hvordan er studiet utformet?
Designdetaljer
Kohorter og intervensjoner
Gruppe / Kohort |
|---|
|
Pasienter
Alder 2-79 år, nydiagnostisert med epilepsi, behandlingsnaiv ved inkludering.
Eksklusjonskriterier: allerede startet ASM-behandling (mer enn én dose), har brukt antibiotika eller probiotika de siste tre månedene, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet deler av mage-tarmkanalen, fedme (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusjonsdiett, er gravid eller ammer, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
|
|
Kontroller
Alder 2-79 år, utelukkelseskriterier: tidligere epilepsidiagnose eller ASM-behandling, har brukt antibiotika eller probiotika de siste tre månedene, har en gastrointestinal diagnose, har kirurgisk fjernet deler av mage-tarmkanalen, fedme (BMI>30), T2D, følger en streng eksklusjonsdiett, er gravid eller ammer, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
|
Hva måler studien?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Tarm- og munnmikrobiotasammensetning hos pasienter vs. kontroller
Tidsramme: to år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
metagenomisk sekvensering av hjemmeinnsamlede avførings- og spyttprøver
|
to år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
|
Endringer i tarm-/munnmikrobiota hos pasienter med epilepsi på monoterapi
Tidsramme: to år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Metagenomisk sekvensering av hjemmeinnsamlede avførings- og spyttprøver før og etter enkel ASM-behandling i ca. tre måneder
|
to år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i inflammasjonsmarkører og metabolitter i blod og cerebrospinalvæske under monoterapi og i forhold til endringer i mikrobiomet
Tidsramme: tre år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Olink inflammasjonspanel og ikke-måltrettede metabolomikk
|
tre år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
|
Kan tarm-/munnfloraen ved diagnosetidspunktet forutsi terapisvar?
Tidsramme: tre år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Metagenomisk sekvensering av tarm-/munnmikrobiota
|
tre år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Andre resultatmål
Resultatmål |
Tiltaksbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Endringer i tarm-/munnmikrobiotaen ved terapi-resistent epilepsi under alternativ behandling
Tidsramme: fire år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Metagenomisk sekvensering
|
fire år etter fullføring av prøveinnsamling og sekvensering
|
Samarbeidspartnere og etterforskere
Sponsor
Etterforskere
- Studieleder: Stefanie Prast-Nielsen, PhD, Karolinska Institutet
Publikasjoner og nyttige lenker
Studierekorddatoer
Studer hoveddatoer
Studiestart (Faktiske)
Primær fullføring (Antatt)
Studiet fullført (Antatt)
Datoer for studieregistrering
Først innsendt
Først innsendt som oppfylte QC-kriteriene
Først lagt ut (Faktiske)
Oppdateringer av studieposter
Sist oppdatering lagt ut (Faktiske)
Siste oppdatering sendt inn som oppfylte QC-kriteriene
Sist bekreftet
Mer informasjon
Begreper knyttet til denne studien
Ytterligere relevante MeSH-vilkår
Andre studie-ID-numre
- 2023-04648-01
Plan for individuelle deltakerdata (IPD)
Planlegger du å dele individuelle deltakerdata (IPD)?
IPD-planbeskrivelse
IPD-delingstidsramme
Tilgangskriterier for IPD-deling
IPD-deling Støtteinformasjonstype
- ANALYTIC_CODE
Legemiddel- og utstyrsinformasjon, studiedokumenter
Studerer et amerikansk FDA-regulert medikamentprodukt
Studerer et amerikansk FDA-regulert enhetsprodukt
Denne informasjonen ble hentet direkte fra nettstedet clinicaltrials.gov uten noen endringer. Hvis du har noen forespørsler om å endre, fjerne eller oppdatere studiedetaljene dine, vennligst kontakt register@clinicaltrials.gov. Så snart en endring er implementert på clinicaltrials.gov, vil denne også bli oppdatert automatisk på nettstedet vårt. .