EPIGUT: 간질과 위장관 미생물군집: 치료 반응 이해 (EpiGUT)
EPIGUT: 간질과 위장관 미생물군집: 치료 반응 이해하기
본 관찰 연구의 목표는 장과 입 안의 세균(미생물군집이라고 함)이 다양한 유형의 뇌전증과 어떻게 연관되어 있는지, 그리고 이들이 발작 약물의 효과에 어떻게 영향을 미칠 수 있는지 알아보는 것입니다.
연구자들은 두 가지 주요 질문에 답하고자 합니다:
특정 유형의 뇌전증이 장이나 입 미생물군집의 변화와 연관되어 있는가? 장 내 세균이 개인별로 발작 약물이 작용하는 방식에 영향을 미치는가?
뇌전증은 발작을 일으키는 뇌 질환입니다. 뇌전증에 대한 많은 약물이 있음에도 불구하고, 일부 사람들은 여전히 발작이나 부작용을 경험합니다. 동물 연구에 따르면 장 세균이 발작 발생 가능성을 높이거나 낮출 수 있습니다. 인간을 대상으로 한 소규모 연구들도 동일한 결과를 시사하지만, 규모와 범위가 제한적이었습니다.
본 연구에서 연구자들은 새로 진단된 뇌전증 환자와 뇌전증이 없는 사람들(건강 대조군이라고 함)로부터 생물학적 샘플을 수집할 것입니다. 샘플은 어떤 세균이 존재하는지 알아보기 위해 검사될 것입니다. 그런 다음 연구자들은 어떤 유형의 뇌전증이 미생물군집의 변화와 연관되어 있는지 설명할 수 있는 패턴을 찾을 것입니다.
이 연구는 또한 장과 입 안의 세균이 항발작 약물(ASM)의 효과에 영향을 미치는지 살펴볼 것입니다. 예를 들어, 연구자들은 특정 세균이 약물의 효과를 더 좋게 또는 나쁘게 만드는지 탐구할 것입니다.
환자들은 혈액, 대변 및 타액 샘플을 제공할 것입니다. 의학적 이유로 수집된 경우, 뇌척수액(CSF) - 뇌와 척수를 둘러싼 투명한 액체 - 도 사용될 것입니다.
건강 대조군은 대변과 타액 샘플만 제공할 것입니다
모든 참가자는 건강 및 생활 방식 정보를 공유하기 위해 온라인 설문지를 작성하도록 요청받을 것입니다.
환자들은 또한 연구자들이 진단 및 치료와 관련된 의무 기록 데이터를 비밀로 접근하는 것을 허용합니다.
스웨덴 전역의 많은 참가자들로부터 데이터를 비교함으로써, 연구자들은 장과 입 세균이 뇌전증과 발작 조절에 어떻게 영향을 미치는지 이해하기를 희망합니다.
이 연구는 미래에 의사들이 개인의 미생물군집 프로필을 사용하여 최적의 발작 약물을 선택하는 데 도움이 될 수 있습니다. 장기적 목표는 발작 조절을 개선하고, 부작용을 줄이며, 뇌전증을 가진 사람들의 삶의 질을 높이는 것입니다.
연구 개요
상세 설명
배경:
미생물군이 발작 및 간질 촉진에 미치는 역할에 대한 인간 대상 임상 연구는 드물며, 이미 항경련제로 치료받은 간질 환자의 작고 이질적인 코호트로 제한됩니다. 발작 및 항경련 약물 치료에서 미생물군의 역할을 조사하기 위해서는 더 크고 치료 경험이 없는 코호트를 종단적으로 추적 관찰해야 합니다. EpiGUT는 타액 및 대변 샘플 분석을 통해 구강 및 장내 미생물군을 연구하기 위해 이러한 코호트를 구축 중입니다(1차 결과). 미생물군이 전신 및 중추 염증 및 대사에 어떻게 영향을 미치는지 분석하기 위해 대사 및 염증 프로파일링을 위한 혈액 및 뇌척수액 샘플이 수집됩니다(2차 결과).
체외에서, 비항생제 약물은 장내 미생물의 성장을 억제할 수 있으며, 미생물은 약물을 대사하여 활성 또는 독성 대사산물을 생성할 수 있습니다. 체내에서는 미생물과 항경련제 간의 상호작용에 대해 거의 알려져 있지 않습니다. 그러나 이러한 상호작용은 암 환자의 항-PD1 치료 및 다양한 질병에 대한 많은 다른 치료에서 입증된 바와 같이 치료 결과에 깊이 영향을 미칠 수 있습니다. 따라서 장내 미생물군의 개인별 차이가 특정 항경련제에 반응하는 개인과 그렇지 않은 개인이 있는 이유의 일부일 수 있습니다. 이 가설을 확인하고 특정 약물-미생물 상호작용에 대한 추가 체외 검증을 통해 장내 미생물군 구성을 기반으로 항경련 치료를 개인화하는 가치 있는 임상 지침을 만들 수 있으며, 이는 개별 환자의 긍정적인 치료 반응 가능성을 높일 수 있습니다.
연구 설계:
EpiGUT는 새로 진단된 간질을 가진 개인과 그들의 미생물군을 다양한 항경련제에 대한 반응으로 개인 수준에서 그리고 건강한 대조군과 비교하여 연구합니다. 우리는 기준선, 즉 진단 시점에서 장 및 구강 미생물 구성과 기능을 분석하고 특정 간질 하위 유형과의 연관성을 연구할 것입니다. 혈액 및 뇌척수액의 독특한 샘플 컬렉션을 구축하면 특정 미생물이 대사산물이나 염증 신호를 통해 발작을 어떻게 조절하는지에 대한 기전 연구가 가능합니다. 우리는 또한 미생물군 구성 요소와 항경련제 치료 효능 간의 상관관계, 그리고 약물 치료 관련 장내 미생물군 변화를 연구할 것입니다.
초기 부분에서는 두 개의 샘플링 시점, 즉 기준선(진단 시점)과 3개월 시점에서 단일 치료 결과 평가 시 추적 관찰 시점(또는 추가 항경련제 시작 전, 더 빠른 경우)이 있습니다. 약 30%의 환자는 약물 내성 간질을 나타낼 것입니다. 이들은 케토제닉 다이어트, 미주신경 자극 또는 수술을 포함할 수 있는 대체 치료 전후에 추가 샘플 및 설문지 응답을 제공하도록 요청받을 것입니다.
방법:
우리의 1차 결과 변수는 분류학적 및 기능적 수준에서 구강 및 장내 미생물군의 구성입니다. 이는 샘플당 최소 1천만 리드를 제공하는 타액 및 대변 샘플의 고처리량 전체 메타게놈 시퀀싱으로 측정되며, 이는 상세한 미생물 프로파일을 제공합니다. 두 연구 질문에 대한 미생물군의 역할은 발작 및/또는 항경련제 치료 결과의 미생물 예측 인자를 식별하기 위해 고급 메타게놈 특화 생물정보학 도구 및 최신 기계 학습 알고리즘을 사용하여 분석될 것입니다. 추적 관찰 동안 항경련제 혈중 농도는 정기적으로 측정되며, 처방된 용량 및 장내 미생물군 구성 요소와 상관관계를 분석하여 항경련제를 대사하는 장내 미생물의 잠재적 후보를 식별할 것입니다. 환자 병력, 간질 분류, 원인, 발작 부담 및 현재 약물 치료와 같은 임상 데이터는 익명화된 Redcap 데이터베이스에 입력됩니다. 추가로, 환자/돌봄 제공자는 다른 진단, 식습관, 구강 건강, 출생 방식, 신체 활동 등 미생물군 연구와 관련된 표준 질문이 포함된 설문지에 답변하도록 요청받을 것입니다. PERMANOVA 분석은 우리의 주요 결과인 미생물 구성에 기여하는 중요한 요소를 식별할 것입니다. 회귀 분석은 미생물이 진단 또는 항경련제 치료 결과에 기여하는 정도를 분석할 때 이러한 중요한 요소를 고려할 것입니다.
추가로, 우리는 두 시점에서 수집된 혈액 샘플과 기준선에서의 뇌척수액(임상 검사의 일부로 채취된 경우에만)을 생물은행에 보관하여 Olink® 염증 패널 및 비표적 대사체학을 사용하여 환자의 염증 및 대사체학 프로파일을 분석합니다. 이러한 프로파일은 독립적으로 그리고 미생물 프로파일과 관련하여 분석되어 숙주 및 미생물군 매개 질병 및 치료 관련 요소를 2차 결과로 식별할 것입니다.
참가자 선정:
1,000명의 환자(어린이 300명, 성인 700명)가 스웨덴 전역의 대학 및 지역 병원에서 모집될 것입니다. 건강한 대조군은 1:2 비율로 모집되고 연령으로 매칭될 것입니다.
데이터 분석 및 통계:
데이터 분석은 고급 메타게놈 특화 생물정보학 도구를 사용하여 수행될 것입니다. 결과적인 기준선 분류학적 및 기능적 프로파일의 다양성은 교란 및 다른 영향을 미치는 임상 및 생활 방식 요소에 대해 분석되고, 우리의 관심 변수(예: 간질 유형, 발작 부담 및 난치성, 원인)와 관련하여 효과 크기(R2) 및 통계적 유의성(p)으로 순위가 매겨질 것입니다(순열 다변량 분산 분석, PERMANOVA 사용). 우리는 발작 및/또는 항경련제 치료 결과의 미생물 예측 인자를 식별하기 위해 최신 기계 학습 알고리즘을 적용할 것입니다. 최고 모델의 가장 중요한 미생물 특징은 추출되고 진단 및/또는 치료 결과에 대한 잠재적 바이오마커로서 컴퓨터 시뮬레이션으로 테스트될 것입니다.
연구 유형
등록 (추정된)
연락처 및 위치
연구 연락처
- 이름: Ronny Wickström, MD, PhD
- 전화번호: +46 70 68 38 182
- 이메일: ronny.wickstrom@ki.se
연구 연락처 백업
- 이름: Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- 전화번호: +46 76 21 67 781
- 이메일: stefanie.prast-nielsen@ki.se
연구 장소
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Gothenburg, 스웨덴
- 모병
- Drottning Silvias barnsjukhus
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연락하다:
- Ann-Louise Esserlind, MD
- 전화번호: +46 31 343 63 00
- 이메일: ann-louise.esserlind@vgregion.se
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Linköping, 스웨덴
- 모병
- Universitetssjukhuset i Linköping
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연락하다:
- Helena Gauffin, MD
- 전화번호: +46 10 103 00 00
- 이메일: Helena.Gauffin@regionostergotland.se
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Lund, 스웨덴
- 모병
- Skånes universitetssjukhus
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연락하다:
- Erik Eklund, MD
- 전화번호: +46 46 17 85 00
- 이메일: Erik.Eklund@skane.se
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Stockholm, 스웨덴
- 모병
- Karolinska Universitetssjukhus
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연락하다:
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- 전화번호: +46 8 123 774 61
- 이메일: sigrid.bjuresater@ki.se
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연락하다:
- Ronny Wickström, MD
- 전화번호: +46 8 123 706 27
- 이메일: ronny.wickstrom@ki.se
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수석 연구원:
- Ronny Wickström, MD
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Umeå, 스웨덴
- 모병
- Norrlands universitetssjukhus
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연락하다:
- Måns Berglund, MD
- 전화번호: +46 90 785 91 40
- 이메일: mans.berglund@regionvasterbotten.se
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Uppsala, 스웨덴
- 모병
- Akademiska Sjukhuset
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연락하다:
- Christian Wentzel, MD
- 전화번호: +46 18 611 58 48
- 이메일: christian.wentzel@uu.se
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참여기준
자격 기준
공부할 수 있는 나이
- 어린이
- 성인
- 고령자
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
샘플링 방법
연구 인구
설명
포함 기준:
- 환자: 만 2-79세, 새로 진단된 간질, 등록 시 치료 경험 없음
- 대조군: 만 2-79세
제외 기준:
- 환자: 이미 항경련제 치료 시작(1회 이상 투약), 지난 3개월 동안 항생제 또는 프로바이오틱스 사용, 위장관 질환 진단, 위장관 일부 수술적 제거, 비만(BMI>30), 제2형 당뇨병, 엄격한 제외 식이요법 준수, 임신 또는 수유 중, 위루술, 경피적 내시경 위루술 또는 공장루술
- 대조군: 과거 간질 진단 또는 항경련제 치료 경험, 지난 3개월 동안 항생제 또는 프로바이오틱스 사용, 위장관 질환 진단, 위장관 일부 수술적 제거, 비만(BMI>30), 제2형 당뇨병, 엄격한 제외 식이요법 준수, 임신 또는 수유 중, 위루술, 경피적 내시경 위루술 또는 공장루술
공부 계획
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
코호트 및 개입
그룹/코호트 |
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환자
연령 2-79세, 새로 진단된 간질, 등록 시 치료 경험이 없음.
제외 기준: 이미 ASM 치료 시작(1회 이상 투여), 지난 3개월 동안 항생제 또는 프로바이오틱스 사용, 위장관 질환 진단, 위장관 일부 수술적 제거, 비만(BMI>30), 제2형 당뇨병, 엄격한 제외 식단 준수, 임신 또는 수유 중, 위루술, PEG 또는 공장루술
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대조군
만 2~79세, 제외 기준: 이전 간질 진단 또는 항경련제 치료 경험, 최근 3개월 내 항생제 또는 프로바이오틱스 사용, 위장관 질환 진단, 위장관 일부 수술적 절제, 비만(BMI>30), 제2형 당뇨병, 엄격한 제외 식단 준수, 임신 또는 수유 중, 위루술, 경피적 내시경적 위루술 또는 공장루술
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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환자군 대 대조군의 장 및 구강 미생물 군집 구성
기간: 샘플 수집 및 시퀀싱 완료 후 2년
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가정에서 수집한 대변 및 타액 샘플의 메타지노믹 시퀀싱
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샘플 수집 및 시퀀싱 완료 후 2년
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단일 요법을 받는 간질 환자의 장/구강 미생물군집 변화
기간: 샘플 수집 및 시퀀싱 완료 후 2년
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단일 ASM 치료 약 3개월 전과 후에 가정에서 수집한 분변 및 타액 샘플의 메타지노믹 시퀀싱
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샘플 수집 및 시퀀싱 완료 후 2년
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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단일 요법 중 혈액 및 뇌척수액 내 염증 표지자 및 대사체의 변화와 미생물군집 변화와의 연관성
기간: 표본 수집 및 시퀀싱 완료 후 3년
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올링크 염증 패널 및 비표적 대사체학
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표본 수집 및 시퀀싱 완료 후 3년
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진단 당시 장/구강 미생물 군집이 치료 반응을 예측할 수 있을까요?
기간: 표본 수집 및 시퀀싱 완료 후 3년
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장/구강 미생물군집의 메타유전체 시퀀싱
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표본 수집 및 시퀀싱 완료 후 3년
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기타 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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치료 저항성 간질에서 대체 치료 시행 중 장/구강 미생물군집의 변화
기간: 표본 수집 및 시퀀싱 완료 후 4년
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메타지놈 시퀀싱
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표본 수집 및 시퀀싱 완료 후 4년
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공동 작업자 및 조사자
수사관
- 연구 책임자: Stefanie Prast-Nielsen, PhD, Karolinska Institutet
간행물 및 유용한 링크
연구 기록 날짜
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
기본 완료 (추정된)
연구 완료 (추정된)
연구 등록 날짜
최초 제출
QC 기준을 충족하는 최초 제출
처음 게시됨 (실제)
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (실제)
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
마지막으로 확인됨
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
기타 연구 ID 번호
- 2023-04648-01
개별 참가자 데이터(IPD) 계획
개별 참가자 데이터(IPD)를 공유할 계획입니까?
IPD 계획 설명
IPD 공유 기간
IPD 공유 액세스 기준
IPD 공유 지원 정보 유형
- ANALYTIC_CODE
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
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