EPIGUT：癫痫与胃肠道微生物群：理解治疗反应 (EpiGUT)
本观察性研究的目的是了解肠道和口腔中的细菌（称为微生物群）如何与不同类型的癫痫相关联，以及它们如何影响抗癫痫药物的疗效。
研究人员希望回答两个主要问题：
某些类型的癫痫是否与肠道或口腔微生物群的变化有关？ 肠道细菌是否影响抗癫痫药物对每个人的疗效？
癫痫是一种导致癫痫发作的脑部疾病。 尽管有许多治疗癫痫的药物，但有些人仍然会出现癫痫发作或副作用。 动物研究表明，肠道细菌可以增加或降低癫痫发作的风险。 较小规模的人体研究也表明同样的结果，但这些研究的规模和范围有限。
在这项研究中，研究人员将收集新诊断癫痫患者和无癫痫患者（称为健康对照）的生物样本。 将对样本进行检测，以了解存在哪些细菌。 然后，研究人员将寻找可能解释哪些类型的癫痫与微生物群变化相关的模式。
该研究还将探讨肠道和口腔中的细菌是否影响抗癫痫药物（ASMs）的疗效。 例如，研究人员将探索某些细菌是否会使药物效果更好或更差。
患者将提供血液、粪便和唾液样本。 如果出于医疗原因收集，脑脊液（CSF）——包围大脑和脊髓的透明液体——也将被使用。
健康对照仅提供粪便和唾液样本
所有参与者将被要求填写在线问卷，以分享健康和生活方式信息。
患者还允许研究人员保密访问与诊断和治疗相关的医疗记录数据。
通过比较瑞典各地许多参与者的数据，研究人员希望了解肠道和口腔细菌如何影响癫痫和癫痫发作控制。
这项研究可能有助于医生在未来使用个人的微生物群特征来选择最佳的抗癫痫药物。 长期目标是改善癫痫发作控制，减少副作用，并提高癫痫患者的生活质量。
研究概览
详细说明
背景：
关于微生物群在促进癫痫发作和癫痫中作用的人体临床研究稀少，且仅限于已接受抗癫痫药物治疗的小型、异质性癫痫患者队列。需要更大规模、未经治疗的队列进行纵向随访，以研究微生物群在癫痫发作和抗癫痫药物治疗中的作用。EpiGUT正在建立这样的队列，通过分析唾液和粪便样本（主要结局）来研究口腔和肠道微生物群。收集血液和脑脊液样本用于代谢和炎症分析，以分析微生物群如何影响全身和中枢炎症及代谢（次要结局）。
在体外，非抗生素药物可以抑制肠道微生物的生长，微生物可以代谢药物产生活性或毒性代谢物。在体内，关于微生物与抗癫痫药物相互作用的知识几乎空白。然而，这些相互作用可能深刻影响治疗结果，正如癌症患者抗PD1治疗以及许多其他疾病治疗的实例所示。因此，个体肠道微生物群的差异可能是某些人对特定抗癫痫药物有反应而其他人无反应的部分原因。通过证实这一假设并在体外进一步验证特定的药物-微生物相互作用，我们可以制定有价值的临床指南，根据肠道微生物群的组成个性化抗癫痫治疗，从而提高个体患者阳性治疗反应的概率。
研究设计：
EpiGUT研究新诊断癫痫患者及其微生物群对不同抗癫痫药物的反应，既在个体层面分析，也与健康对照比较。我们将在基线（即诊断时）分析肠道和口腔微生物的组成和功能，并研究与特定癫痫亚型的关联。建立独特的血液和脑脊液样本库，能够进行机制研究，探讨特定微生物如何通过代谢物或炎症信号调节癫痫发作。我们还将研究微生物群成分与抗癫痫药物治疗效果的相关性，以及药物治疗相关的肠道微生物群变化。
在初始阶段，我们有两个采样时间点：基线（即诊断时）和随访时（三个月评估单药治疗结果时，或如果更早，则在开始额外抗癫痫药物之前）。约30%的患者将表现为药物难治性癫痫。这些患者将被要求在替代治疗（可能包括生酮饮食、迷走神经刺激或手术）前后提供额外样本和问卷答案。
方法：
我们的主要结局变量是口腔和肠道微生物群的组成，包括分类学和功能水平。这将通过高通量全宏基因组测序测量唾液和粪便样本，每个样本至少1000万读长，以提供详细的微生物谱。将使用先进的宏基因组学特定生物信息学工具以及最先进的机器学习算法分析微生物群对两个研究问题的作用，以识别癫痫发作和/或抗癫痫药物治疗结果的微生物预测因子。随访期间常规测量抗癫痫药物血药浓度，并将其与处方剂量和肠道微生物群成分相关联，以识别潜在的抗癫痫药物代谢肠道微生物候选者。临床数据如患者病史、癫痫分类、病因、癫痫发作负担和当前用药将输入匿名Redcap数据库。此外，将要求患者/照顾者回答一份问卷，包含与微生物群研究相关的标准问题，包括其他诊断、饮食习惯、口腔健康、出生方式、身体活动等。PERMANOVA分析将识别对我们主要结局（微生物组成）有显著贡献的因素。回归分析在分析微生物对诊断或抗癫痫药物治疗结果贡献时将考虑这些显著因素。
此外，我们在两个时间点生物库血液样本和基线脑脊液样本（仅当作为临床检查一部分采集时），使用Olink®炎症面板和非靶向代谢组学分析患者的炎症和代谢组学谱。这些谱将独立分析，并与微生物谱相关联，以识别宿主和微生物群介导的疾病和治疗相关因素作为次要结局。
参与者选择：
将招募1000名患者，包括300名儿童和700名成人，来自瑞典各地的大学和地区医院。将按1:2比例招募健康对照组，并按年龄匹配。
数据分析和统计：
数据分析将使用先进的宏基因组学特定生物信息学工具进行。将分析所得基线分类学和功能谱的多样性，以识别混杂和其他影响的临床和生活方式因素，并使用置换多元方差分析（PERMANOVA）按效应大小（R2）和统计显著性（p）相对于我们感兴趣的变量（如癫痫类型、癫痫发作负担和难治性、病因）进行排序。我们将应用最先进的机器学习算法识别癫痫发作和/或抗癫痫药物治疗结果的微生物预测因子。将提取最佳模型的最重要微生物特征，并在计算机中测试作为诊断和/或治疗结果的潜在生物标志物。
研究类型
注册 (估计的)
联系人和位置
学习联系方式
- 姓名：Ronny Wickström, MD, PhD
- 电话号码：+46 70 68 38 182
- 邮箱：ronny.wickstrom@ki.se
研究联系人备份
- 姓名：Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- 电话号码：+46 76 21 67 781
- 邮箱：stefanie.prast-nielsen@ki.se
学习地点
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Gothenburg、瑞典
- 招聘中
- Drottning Silvias barnsjukhus
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接触：
- Ann-Louise Esserlind, MD
- 电话号码：+46 31 343 63 00
- 邮箱：ann-louise.esserlind@vgregion.se
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Linköping、瑞典
- 招聘中
- Universitetssjukhuset i Linköping
-
接触：
- Helena Gauffin, MD
- 电话号码：+46 10 103 00 00
- 邮箱：Helena.Gauffin@regionostergotland.se
-
Lund、瑞典
- 招聘中
- Skånes universitetssjukhus
-
接触：
- Erik Eklund, MD
- 电话号码：+46 46 17 85 00
- 邮箱：Erik.Eklund@skane.se
-
Stockholm、瑞典
- 招聘中
- Karolinska Universitetssjukhus
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接触：
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- 电话号码：+46 8 123 774 61
- 邮箱：sigrid.bjuresater@ki.se
-
接触：
- Ronny Wickström, MD
- 电话号码：+46 8 123 706 27
- 邮箱：ronny.wickstrom@ki.se
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首席研究员：
- Ronny Wickström, MD
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Umeå、瑞典
- 招聘中
- Norrlands universitetssjukhus
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接触：
- Måns Berglund, MD
- 电话号码：+46 90 785 91 40
- 邮箱：mans.berglund@regionvasterbotten.se
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Uppsala、瑞典
- 招聘中
- Akademiska Sjukhuset
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接触：
- Christian Wentzel, MD
- 电话号码：+46 18 611 58 48
- 邮箱：christian.wentzel@uu.se
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参与标准
资格标准
适合学习的年龄
- 孩子
- 成人
- 年长者
接受健康志愿者
取样方法
研究人群
描述
纳入标准：
- 患者：年龄2-79岁，新诊断癫痫，入组时未接受过治疗
- 对照组：年龄2-79岁
排除标准：
- 患者：已开始抗癫痫药物治疗（超过一剂），过去三个月内使用过抗生素或益生菌，有胃肠道诊断，胃肠道部分手术切除，肥胖（BMI>30），2型糖尿病，遵循严格排除饮食，怀孕或哺乳期，有胃造口术、经皮内镜下胃造口术或空肠造口术
- 对照组：既往有癫痫诊断或抗癫痫药物治疗史，过去三个月内使用过抗生素或益生菌，有胃肠道诊断，胃肠道部分手术切除，肥胖（BMI>30），2型糖尿病，遵循严格排除饮食，怀孕或哺乳期，有胃造口术、经皮内镜下胃造口术或空肠造口术
学习计划
研究是如何设计的？
设计细节
队列和干预
团体/队列 |
|---|
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患者
年龄2-79岁，新诊断癫痫，入组时未接受过治疗。
排除标准：已开始ASM治疗（超过一剂）、过去三个月内使用过抗生素或益生菌、有胃肠道诊断、手术切除部分胃肠道、肥胖（BMI>30）、2型糖尿病、遵循严格排除饮食、怀孕或哺乳期、有胃造口术、PEG或空肠造口术
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对照组
年龄2-79岁，排除标准：既往癫痫诊断或ASM治疗、过去三个月内使用过抗生素或益生菌、有胃肠道诊断、手术切除部分胃肠道、肥胖（BMI>30）、2型糖尿病、遵循严格的排除饮食、怀孕或哺乳、有胃造口术、PEG或空肠造口术
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研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
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患者与对照组的肠道和口腔微生物群组成
大体时间：样本收集和测序完成两年后
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家庭收集粪便和唾液样本的宏基因组测序
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样本收集和测序完成两年后
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癫痫患者单药治疗中肠道/口腔微生物群的变化
大体时间：样本收集和测序完成两年后
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在单一ASM治疗约三个月前后，对在家采集的粪便和唾液样本进行宏基因组测序
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样本收集和测序完成两年后
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次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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单药治疗期间及与微生物群变化相关的血液和脑脊液中炎症标志物与代谢物的变化
大体时间：样本收集和测序完成后的三年
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Olink炎症面板和非靶向代谢组学
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样本收集和测序完成后的三年
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诊断时的肠道/口腔微生物群能否预测治疗反应？
大体时间：样本收集和测序完成三年后
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肠道/口腔微生物群的宏基因组测序
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样本收集和测序完成三年后
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其他结果措施
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
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治疗抵抗性癫痫在替代治疗期间肠道/口腔微生物群的变化
大体时间：样本收集和测序完成后四年
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宏基因组测序
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样本收集和测序完成后四年
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合作者和调查者
调查人员
- 研究主任：Stefanie Prast-Nielsen, PhD、Karolinska Institutet
出版物和有用的链接
研究记录日期
研究主要日期
学习开始 (实际的)
初级完成 (估计的)
研究完成 (估计的)
研究注册日期
首次提交
首先提交符合 QC 标准的
首次发布 (实际的)
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
上次提交的符合 QC 标准的更新
最后验证
更多信息
与本研究相关的术语
其他研究编号
- 2023-04648-01
计划个人参与者数据 (IPD)
计划共享个人参与者数据 (IPD)？
IPD 计划说明
IPD 共享时间框架
IPD 共享访问标准
IPD 共享支持信息类型
- 分析代码
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
研究美国 FDA 监管的设备产品
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