EPIGUT: EPILEPSI OCH GASTROINTESTINAL MIKROBIOTA: FÖRSTÅELSE AV TERAPI RESPONS (EpiGUT)
EPIGUT: EPILEPSI OCH GASTROINTESTINAL MIKROBIOTA: FÖRSTÅELSE AV TERAPI SVAR
Målet med denna observationsstudie är att lära sig hur bakterierna i tarmen och munnen (kallad mikrobiota) är kopplade till olika typer av epilepsi och hur de kan påverka hur bra epilepsimediciner fungerar.
Forskarna vill besvara två huvudfrågor:
Är vissa typer av epilepsi kopplade till förändringar i tarm- eller munmikrobiotan? Påverkar bakterierna i tarmen hur epilepsimediciner fungerar för varje person?
Epilepsi är en hjärnsjukdom som orsakar epileptiska anfall. Trots att det finns många mediciner mot epilepsi får vissa personer fortfarande anfall eller biverkningar. Studier på djur visar att tarmbakterier kan öka eller sänka risken för anfall. Mindre studier på människor tyder på samma sak, men de har varit begränsade i storlek och omfattning.
I denna studie kommer forskare att samla biologiska prover från personer med nydiagnostiserad epilepsi och från personer utan epilepsi (kallade friska kontroller). Proven kommer att testas för att ta reda på vilka bakterier som finns. Forskarna kommer sedan att leta efter mönster som kan förklara vilka typer av epilepsi som är kopplade till förändringar i mikrobiotan.
Studien kommer också att undersöka om bakterierna i tarmen och munnen påverkar hur bra antiepileptiska läkemedel (ASM) fungerar. Till exempel kommer forskarna att utforska om vissa bakterier gör att läkemedlen fungerar bättre eller sämre.
Patienter kommer att lämna blod-, avförings- och salivprover. Om de samlas in av medicinska skäl kommer även cerebrospinalvätska (CSF) - den klara vätska som omger hjärnan och ryggmärgen - att användas.
Friska kontroller kommer endast att lämna avförings- och salivprover.
Alla deltagare kommer att ombes att fylla i ett onlineformulär för att dela hälsa- och livsstilsinformation.
Patienter tillåter också forskare att konfidentiellt komma åt data från journaler relaterade till diagnos och behandling.
Genom att jämföra data från många deltagare över hela Sverige hoppas forskarna förstå hur tarm- och munbakterier påverkar epilepsi och anfallskontroll.
Denna forskning kan i framtiden hjälpa läkare att använda en persons mikrobiotaprofil för att välja den bästa epilepsimedicinen. Det långsiktiga målet är att förbättra anfallskontroll, minska biverkningar och höja livskvaliteten för personer som lever med epilepsi.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Bakgrund:
Kliniska studier på människor om mikrobiots roll i att främja kramper och epilepsi är få och begränsade till små, heterogena kohorter av epilepsipatienter som redan behandlats med ASM. Större, behandlingsnaiva kohorter som följs longitudinellt behövs för att undersöka mikrobiots roll i kramper och anti-krampmedicinsk terapi. EpiGUT bygger en sådan kohort för att studera både den orala och tarmmikrobiotan genom analys av saliv- och fekalieprover (primära utfall). Blod- och CSF-prover för metabolisk och inflammatorisk profilering samlas in för att analysera hur mikrobiotan kan påverka systemisk och central inflammation och metabolism (sekundära utfall).
In vitro kan icke-antibiotiska läkemedel inhibera tillväxten av tarmmikrober och mikrober kan metabolisera läkemedel för att producera aktiva eller toxiska metaboliter. In vivo är nästan inget känt om interaktionerna mellan mikroberna och ASM. Ändå kan dessa interaktioner påverka behandlingsutfall djupt, som demonstrerats för anti-PD1-terapi hos cancerpatienter samt för många andra behandlingar av olika sjukdomar. Det är därför troligt att individuella skillnader i tarmmikrobiotan kan vara en del av orsaken till varför vissa individer svarar på vissa ASM, medan andra inte gör det. Genom att bekräfta denna hypotes och ytterligare in vitro-validering av specifika läkemedel-mikrobinteraktioner kan vi skapa värdefulla kliniska riktlinjer för att individualisera anti-krampbehandlingar baserat på sammansättningen av tarmmikrobiotan, vilket ökar sannolikheten för ett positivt behandlingssvar hos den enskilda patienten.
Studiedesign:
EpiGUT studerar individer med nydiagnostiserad epilepsi och deras mikrobiota som svar på olika ASM både på individnivå och i jämförelse med friska kontroller. Vi kommer att analysera tarm- och oral mikrobiell sammansättning och funktion vid baslinje, dvs. vid diagnostillfället, och studera associationer med specifika undertyper av epilepsier. Att bygga en unik provsamling av blod och CSF möjliggör mekanistiska studier om hur specifika mikrober kan modulera kramper genom metaboliter eller inflammatorisk signalering. Vi kommer också att studera korrelationer mellan komponenter i mikrobiotan och ASM-behandlingseffektivitet, samt läkemedelsterapi-associerade förändringar i tarmmikrobiotan.
I den inledande delen har vi två provtagningspunkter, vid baslinje, dvs. vid diagnos och vid uppföljning vid utvärdering av monoterapeutiskt utfall efter tre månader (eller före start av ytterligare ASM, om tidigare). Cirka 30% av patienterna kommer att uppvisa läkemedelsresistent epilepsi. De kommer att ombes att lämna ytterligare prover och frågeformulärsvar före och efter alternativ behandling som kan inkludera ketogen diet, vagusnerve-stimulering eller kirurgi.
Metoder:
Vårt primära utfallsvariabel är sammansättningen av den orala och intestinala mikrobiotan, både på taxonomisk och funktionell nivå. Detta kommer att mätas med höggenomströmning hel-metagenomsekvensering av saliv- och fekalieprover med minst 10 miljoner läsningar per prov, vilket ger en detaljerad mikrobiell profil. Mikrobiots roll för båda forskningsfrågorna kommer att analyseras med avancerade metagenomik-specifika bioinformatikverktyg samt state-of-the-art maskininlärningsalgoritmer för att identifiera mikrobiella prediktorer för kramper och/eller ASM-terapiutfall. ASM-blodnivåer mäts rutinmässigt under uppföljning och kommer att korreleras med ordinerad dos och komponenter i tarmmikrobiotan för att identifiera potentiella kandidater för ASM-metaboliserande tarmmikrober. Kliniska data som patienthistoria, epilepsiklassificering, etiologi, krampbelastning och nuvarande medicinering kommer att registreras i en anonymiserad Redcap-databas. Dessutom kommer patienter/vårdgivare att ombes att besvara ett frågeformulär med standardfrågor relevanta för mikrobiostudier inklusive andra diagnoser, kostvanor, munhälsa, förlossningssätt, fysisk aktivitet etc. PERMANOVA-analys kommer att identifiera signifikanta faktorer som bidrar till vårt huvudutfall, den mikrobiella sammansättningen. Regressionsanalys kommer att ta hänsyn till dessa signifikanta faktorer när man analyserar mikrobers bidrag till diagnos eller ASM-terapeutiskt utfall.
Dessutom biobankar vi blodprover insamlade vid båda tidpunkterna och CSF vid baslinje (endast om tagna som del av den kliniska utredningen) för att analysera inflammatoriska och metabolomiska profiler hos patienterna med Olink® inflammationspanel och omålade metabolomik. Dessa profiler kommer att analyseras både oberoende och i relation till de mikrobiella profilerna för att identifiera värd- och mikrobiomedierade sjukdoms- och terapi-relevanta faktorer som sekundära utfall.
Urval av deltagare:
1 000 patienter kommer att rekryteras, 300 barn och 700 vuxna från universitets- och regionsjukhus över hela Sverige. En frisk kontrollgrupp kommer att rekryteras i ett 1:2-förhållande och matchas efter ålder.
Dataanalys och statistik:
Dataanalys kommer att utföras med avancerade metagenomik-specifika bioinformatikverktyg. Mångfalden av de resulterande baslinjetaxonomiska och funktionella profilerna kommer att analyseras för confounders och andra påverkande kliniska och livsstilsfaktorer och rangordnas efter effektstorlek (R2) och statistisk signifikans (p) i relation till våra intressevariabler (t.ex. epilepsityp, krampbelastning och refraktaritet, etiologi) med Permutational Multivariate Analysis of Variance (PERMANOVA). Vi kommer att tillämpa state-of-the-art maskininlärningsalgoritmer för att identifiera mikrobiella prediktorer för kramper och/eller ASM-terapiutfall. De viktigaste mikrobiella egenskaperna i den bästa modellen kommer att extraheras och testas in silico som potentiella biomarkörer för diagnos och/eller terapeutiskt utfall.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Ronny Wickström, MD, PhD
- Telefonnummer: +46 70 68 38 182
- E-post: ronny.wickstrom@ki.se
Studera Kontakt Backup
- Namn: Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- Telefonnummer: +46 76 21 67 781
- E-post: stefanie.prast-nielsen@ki.se
Studieorter
-
-
-
Gothenburg, Sverige
- Rekrytering
- Drottning Silvias barnsjukhus
-
Kontakt:
- Ann-Louise Esserlind, MD
- Telefonnummer: +46 31 343 63 00
- E-post: ann-louise.esserlind@vgregion.se
-
Linköping, Sverige
- Rekrytering
- Universitetssjukhuset i Linköping
-
Kontakt:
- Helena Gauffin, MD
- Telefonnummer: +46 10 103 00 00
- E-post: Helena.Gauffin@regionostergotland.se
-
Lund, Sverige
- Rekrytering
- Skånes universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Erik Eklund, MD
- Telefonnummer: +46 46 17 85 00
- E-post: Erik.Eklund@skane.se
-
Stockholm, Sverige
- Rekrytering
- Karolinska Universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- Telefonnummer: +46 8 123 774 61
- E-post: sigrid.bjuresater@ki.se
-
Kontakt:
- Ronny Wickström, MD
- Telefonnummer: +46 8 123 706 27
- E-post: ronny.wickstrom@ki.se
-
Huvudutredare:
- Ronny Wickström, MD
-
Umeå, Sverige
- Rekrytering
- Norrlands universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Måns Berglund, MD
- Telefonnummer: +46 90 785 91 40
- E-post: mans.berglund@regionvasterbotten.se
-
Uppsala, Sverige
- Rekrytering
- Akademiska Sjukhuset
-
Kontakt:
- Christian Wentzel, MD
- Telefonnummer: +46 18 611 58 48
- E-post: christian.wentzel@uu.se
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Barn
- Vuxen
- Äldre vuxen
Tar emot friska volontärer
Testmetod
Studera befolkning
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Patienter: Ålder 2–79 år, nydiagnostiserad med epilepsi, behandlingsnaiv vid inkludering
- Kontroller: Ålder 2–79 år
Exklusionskriterier:
- Patienter: redan påbörjat ASM-behandling (mer än en dos), har använt antibiotika eller probiotika under de senaste tre månaderna, har en gastrointestinal diagnos, har kirurgiskt borttagna delar av mag-tarmkanalen, fetma (BMI>30), typ 2-diabetes, följer en strikt exklusionsdiet, är gravid eller ammar, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
- Kontroller: tidigare epilepsidiagnos eller ASM-behandling, har använt antibiotika eller probiotika under de senaste tre månaderna, har en gastrointestinal diagnos, har kirurgiskt borttagna delar av mag-tarmkanalen, fetma (BMI>30), typ 2-diabetes, följer en strikt exklusionsdiet, är gravid eller ammar, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
Kohorter och interventioner
Grupp / Kohort |
|---|
|
Patienter
Ålder 2–79 år, nydiagnostiserad med epilepsi, behandlingsnaiv vid inkludering.
Exklusionskriterier: redan påbörjat ASM-behandling (mer än en dos), har använt antibiotika eller probiotika under de senaste tre månaderna, har en gastrointestinal diagnos, har kirurgiskt borttagna delar av mag-tarmkanalen, fetma (BMI>30), typ 2-diabetes, följer en strikt exklusionsdiet, är gravid eller ammar, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
|
|
Kontroller
Ålder 2-79 år, exklusionskriterier: tidigare epilepsidiagnos eller ASM-behandling, har använt antibiotika eller probiotika under de senaste tre månaderna, har en gastrointestinal diagnos, har kirurgiskt borttagna delar av mag-tarmkanalen, fetma (BMI>30), typ 2-diabetes, följer en strikt exklusionsdiet, är gravid eller ammar, har gastrostomi, PEG eller jejunostomi
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Tarm- och oralmikrobiotas sammansättning hos patienter vs. kontroller
Tidsram: två år efter slutförandet av provinsamling och sekvensering
|
metagenom sekvensering av heminsamlade fekala och salivprover
|
två år efter slutförandet av provinsamling och sekvensering
|
|
Förändringar i tarm-/munmikrobiota hos epilepsipatienter på monoterapi
Tidsram: två år efter avslutad provinsamling och sekvensering
|
Metagenomisk sekvensering av heminsamlade fekala och salivprover före och efter enskild ASM-behandling i cirka tre månader
|
två år efter avslutad provinsamling och sekvensering
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar i inflammationsmarkörer och metaboliter i blod och CSF under monoterapi och i relation till förändringar i mikrobiotan
Tidsram: tre år efter slutförandet av provinsamling och sekvensering
|
Olink inflammationspanel och icke-målinriktad metabolomik
|
tre år efter slutförandet av provinsamling och sekvensering
|
|
Kan tarm-/oral mikrobiota vid diagnos förutsäga terapisvar?
Tidsram: tre år efter slutförandet av provinsamling och sekvensering
|
Metagenomisk sekvensering av tarm-/munmikrobiota
|
tre år efter slutförandet av provinsamling och sekvensering
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förändringar i tarm-/oralmikrobiotan vid terapiresistent epilepsi under alternativ behandling
Tidsram: fyra år efter genomförandet av provinsamling och sekvensering
|
Metagenomisk sekvensering
|
fyra år efter genomförandet av provinsamling och sekvensering
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Utredare
- Studierektor: Stefanie Prast-Nielsen, PhD, Karolinska Institutet
Publikationer och användbara länkar
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Beräknad)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2023-04648-01
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
Kriterier för IPD Sharing Access
IPD-delning som stöder informationstyp
- ANALYTIC_CODE
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .