EPIGUT: EPILEPSIE A GASTROINTESTINÁLNÍ MIKROBIOTA: POROZUMĚNÍ REAKCI NA TERAPII (EpiGUT)
Cílem této observační studie je zjistit, jak jsou bakterie ve střevech a v ústech (nazývané mikrobiota) spojeny s různými typy epilepsie a jak mohou ovlivňovat účinnost léků proti záchvatům.
Výzkumníci chtějí odpovědět na dvě hlavní otázky:
Jsou určité typy epilepsie spojeny se změnami ve střevní nebo ústní mikrobiote? Ovlivňují bakterie ve střevech, jak léky proti záchvatům působí u každého člověka?
Epilepsie je onemocnění mozku, které způsobuje záchvaty. Přestože existuje mnoho léků na epilepsii, někteří lidé stále mají záchvaty nebo vedlejší účinky. Studie na zvířatech ukazují, že střevní bakterie mohou zvýšit nebo snížit pravděpodobnost záchvatů. Menší studie u lidí naznačují totéž, ale byly omezené co do velikosti a rozsahu.
V této studii budou výzkumníci sbírat biologické vzorky od lidí s nově diagnostikovanou epilepsií a od lidí bez epilepsie (nazývaných zdravé kontroly). Vzorky budou testovány, aby se zjistilo, které bakterie jsou přítomny. Výzkumníci pak budou hledat vzorce, které mohou vysvětlit, které typy epilepsie jsou spojeny se změnami v mikrobiote.
Studie se také zaměří na to, zda bakterie ve střevech a v ústech ovlivňují účinnost léků proti záchvatům (ASM). Například výzkumníci prozkoumají, zda určité bakterie zlepšují nebo zhoršují účinek léků.
Pacienti poskytnou vzorky krve, stolice a slin. Pokud byly odebrány z lékařských důvodů, bude používána také mozkomíšní mok (CSF) - čirá tekutina obklopující mozek a míchu.
Zdravé kontroly poskytnou pouze vzorky stolice a slin.
Všichni účastníci budou požádáni o vyplnění online dotazníku, aby sdíleli informace o zdraví a životním stylu.
Pacienti také umožní výzkumníkům důvěrný přístup k údajům z lékařských záznamů souvisejícím s diagnózou a léčbou.
Porovnáním údajů od mnoha účastníků z celého Švédska doufají výzkumníci porozumět, jak střevní a ústní bakterie ovlivňují epilepsii a kontrolu záchvatů.
Tento výzkum může v budoucnu pomoci lékařům využívat profil mikrobioty člověka k výběru nejlepšího léku proti záchvatům. Dlouhodobým cílem je zlepšit kontrolu záchvatů, snížit vedlejší účinky a zvýšit kvalitu života lidí žijících s epilepsií.
Přehled studie
Postavení
Detailní popis
Pozadí:
Klinické studie na lidech o roli mikrobioty při podpoře záchvatů a epilepsie jsou řídké a omezené na malé, heterogenní kohorty epileptických pacientů již léčených ASM. Jsou zapotřebí větší, na léčbu naivní kohorty sledované longitudinálně, aby se prozkoumala role mikrobioty při záchvatech a antikonvulzivní léčbě. EpiGUT buduje takovou kohortu za účelem studia jak orální, tak střevní mikrobioty analýzou vzorků slin a stolice (primární výsledky). Vzorky krve a mozkomíšního moku pro metabolické a zánětlivé profily jsou sbírány k analýze, jak může mikrobiota ovlivňovat systémový a centrální zánět a metabolismus (sekundární výsledky).
In vitro mohou neantibiotické léky inhibovat růst střevních mikrobů a mikrobi mohou metabolizovat léky za vzniku aktivních nebo toxických metabolitů. In vivo je o interakcích mikrobů a ASM známo téměř nic. Přesto tyto interakce mohou hluboce ovlivnit výsledek léčby, jak bylo prokázáno u anti-PD1 terapie u pacientů s rakovinou a u mnoha dalších léčeb různých onemocnění. Je tedy pravděpodobné, že individuální rozdíly ve střevní mikrobiotě mohou být částí důvodu, proč někteří jedinci reagují na určité ASM a jiní ne. Potvrzením této hypotézy a další in vitro validací specifických interakcí lék-mikrob můžeme vytvořit cenná klinická doporučení pro personalizaci antikonvulzivní léčby na základě složení střevní mikrobioty, čímž zvýšíme pravděpodobnost pozitivní léčebné odpovědi jednotlivého pacienta.
Design studie:
EpiGUT studuje jedince s nově diagnostikovanou epilepsií a jejich mikrobiotu v reakci na různé ASM jak na individuální úrovni, tak ve srovnání se zdravými kontrolami. Budeme analyzovat složení a funkci střevní a orální mikrobioty v základním stavu, tj. v době diagnózy, a studovat asociace se specifickými podtypy epilepsií. Vybudování jedinečné sbírky vzorků krve a mozkomíšního moku umožňuje mechanistické studie o tom, jak specifické mikroby mohou modulovat záchvaty prostřednictvím metabolitů nebo zánětlivé signalizace. Budeme také studovat korelace mezi složkami mikrobioty a účinností léčby ASM, stejně jako změny střevní mikrobioty spojené s léčbou léky.
V počáteční části máme dva časové body odběru, v základním stavu, tj. v době diagnózy, a při sledování v době vyhodnocení výsledku monoterapie za tři měsíce (nebo před zahájením dalšího ASM, pokud dříve). Přibližně 30 % pacientů bude mít farmakorezistentní epilepsii. Těm budou požádáni o poskytnutí dalších vzorků a odpovědí na dotazník před a po alternativní léčbě, která může zahrnovat ketogenní dietu, vagovou nervovou stimulaci nebo chirurgický zákrok.
Metody:
Naší primární proměnnou výsledku je složení orální a střevní mikrobioty, jak na taxonomické, tak funkční úrovni. To bude měřeno vysokokapacitním celkovým metagenomickým sekvenováním vzorků slin a stolice s minimálně 10 miliony čtení na vzorek, což poskytuje detailní mikrobiální profil. Role mikrobioty pro obě výzkumné otázky bude analyzována pomocí pokročilých bioinformatických nástrojů specifických pro metagenomiku a špičkových strojových učících algoritmů k identifikaci mikrobiálních prediktorů záchvatů a/nebo výsledku léčby ASM. Hladiny ASM v krvi jsou rutinně měřeny během sledování a budou korelovány s předepsanou dávkou a složkami střevní mikrobioty k identifikaci potenciálních kandidátů střevních mikrobů metabolizujících ASM. Klinická data jako anamnéza pacienta, klasifikace epilepsie, etiologie, zátěž záchvaty a současné medikace budou zadány do anonymizované databáze Redcap. Kromě toho budou pacienti/pečovatelé požádáni o vyplnění dotazníku se standardními otázkami relevantními pro studie mikrobioty včetně dalších diagnóz, stravovacích návyků, orálního zdraví, způsobu porodu, fyzické aktivity atd. PERMANOVA analýza identifikuje významné faktory přispívající k našemu hlavnímu výsledku, mikrobiálnímu složení. Regresní analýza vezme tyto významné faktory v úvahu při analýze příspěvku mikrobů k diagnóze nebo terapeutickému výsledku ASM.
Kromě toho biobankujeme vzorky krve odebrané v obou časových bodech a mozkomíšní mok v základním stavu (pouze pokud odebrán jako součást klinického vyšetření) k analýze zánětlivých a metabolomických profilů pacientů pomocí Olink® zánětlivého panelu a necílené metabolomiky. Tyto profily budou analyzovány jak nezávisle, tak ve vztahu k mikrobiálním profilům k identifikaci hostitelských a mikrobiotou zprostředkovaných faktorů relevantních pro onemocnění a léčbu jako sekundární výsledky.
Výběr účastníků:
Bude rekrutováno 1 000 pacientů, 300 dětí a 700 dospělých z univerzitních a regionálních nemocnic po celém Švédsku. Zdravá kontrolní skupina bude rekrutována v poměru 1:2 a párována podle věku.
Analýza dat a statistika:
Analýza dat bude provedena pomocí pokročilých bioinformatických nástrojů specifických pro metagenomiku. Rozmanitost výsledných základních taxonomických a funkčních profilů bude analyzována na zavádějící a další ovlivňující klinické a životní stylové faktory a seřazena podle velikosti efektu (R2) a statistické významnosti (p) ve vztahu k našim proměnným zájmu (např. typ epilepsie, zátěž záchvaty a rezistence, etiologie) pomocí Permutační Multivariační Analýzy Rozptylu (PERMANOVA). Aplikujeme špičkové strojové učící algoritmy k identifikaci mikrobiálních prediktorů záchvatů a/nebo výsledku léčby ASM. Nejdůležitější mikrobiální vlastnosti nejlepšího modelu budou extrahovány a testovány in silico jako potenciální biomarkery pro diagnózu a/nebo terapeutický výsledek.
Typ studie
Zápis (Odhadovaný)
Kontakty a umístění
Studijní kontakt
- Jméno: Ronny Wickström, MD, PhD
- Telefonní číslo: +46 70 68 38 182
- E-mail: ronny.wickstrom@ki.se
Studijní záloha kontaktů
- Jméno: Stefanie Prast-Nielsen, PhD
- Telefonní číslo: +46 76 21 67 781
- E-mail: stefanie.prast-nielsen@ki.se
Studijní místa
-
-
-
Gothenburg, Švédsko
- Nábor
- Drottning Silvias barnsjukhus
-
Kontakt:
- Ann-Louise Esserlind, MD
- Telefonní číslo: +46 31 343 63 00
- E-mail: ann-louise.esserlind@vgregion.se
-
Linköping, Švédsko
- Nábor
- Universitetssjukhuset i Linköping
-
Kontakt:
- Helena Gauffin, MD
- Telefonní číslo: +46 10 103 00 00
- E-mail: Helena.Gauffin@regionostergotland.se
-
Lund, Švédsko
- Nábor
- Skanes universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Erik Eklund, MD
- Telefonní číslo: +46 46 17 85 00
- E-mail: Erik.Eklund@skane.se
-
Stockholm, Švédsko
- Nábor
- Karolinska Universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Sigrid Bjuresäter, Registered nurse
- Telefonní číslo: +46 8 123 774 61
- E-mail: sigrid.bjuresater@ki.se
-
Kontakt:
- Ronny Wickström, MD
- Telefonní číslo: +46 8 123 706 27
- E-mail: ronny.wickstrom@ki.se
-
Vrchní vyšetřovatel:
- Ronny Wickström, MD
-
Umeå, Švédsko
- Nábor
- Norrlands Universitetssjukhus
-
Kontakt:
- Måns Berglund, MD
- Telefonní číslo: +46 90 785 91 40
- E-mail: mans.berglund@regionvasterbotten.se
-
Uppsala, Švédsko
- Nábor
- Akademiska Sjukhuset
-
Kontakt:
- Christian Wentzel, MD
- Telefonní číslo: +46 18 611 58 48
- E-mail: christian.wentzel@uu.se
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dítě
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Metoda odběru vzorků
Studijní populace
Popis
Kritéria pro zařazení:
- Pacienti: Věk 2-79 let, nově diagnostikovaná epilepsie, bez předchozí léčby v době zařazení
- Kontroly: Věk 2-79 let
Kriteria pro vyloučení:
- Pacienti: již zahájili léčbu ASM (více než jedna dávka), užívali antibiotika nebo probiotika v posledních třech měsících, mají gastrointestinální diagnózu, mají chirurgicky odstraněné části GIT, obezita (BMI>30), T2D, dodržují přísnou vylučovací dietu, jsou těhotné nebo kojí, mají gastrostomii, PEG nebo jejunostomii
- Kontroly: předchozí diagnóza epilepsie nebo léčba ASM, užívali antibiotika nebo probiotika v posledních třech měsících, mají gastrointestinální diagnózu, mají chirurgicky odstraněné části GIT, obezita (BMI>30), T2D, dodržují přísnou vylučovací dietu, jsou těhotné nebo kojí, mají gastrostomii, PEG nebo jejunostomii
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
Kohorty a intervence
Skupina / kohorta |
|---|
|
Pacienti
Věk 2-79 let, nově diagnostikovaná epilepsie, v době zařazení do studie bez předchozí léčby.
Vylučovací kritéria: již zahájena léčba ASM (více než jedna dávka), užívání antibiotik nebo probiotik v posledních třech měsících, gastrointestinální diagnóza, chirurgicky odstraněné části GIT, obezita (BMI>30), T2D, dodržování přísné vylučovací diety, těhotenství nebo kojení, gastrostomie, PEG nebo jejunostomie
|
|
Ovládací prvky
Věk 2–79 let, vylučovací kritéria: předchozí diagnóza epilepsie nebo léčba ASM, užívání antibiotik nebo probiotik v posledních třech měsících, gastrointestinální diagnóza, chirurgicky odstraněné části GIT, obezita (BMI>30), diabetes 2. typu, dodržování přísné vylučovací diety, těhotenství nebo kojení, gastrostomie, PEG nebo jejunostomie
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Složení střevní a orální mikrobioty u pacientů vs. kontrol
Časové okno: dva roky po dokončení sběru vzorků a sekvenování
|
metagenomické sekvenování doma odebraných vzorků stolice a slin
|
dva roky po dokončení sběru vzorků a sekvenování
|
|
Změny v mikrobiomu střev/úst u pacientů s epilepsií na monoterapii
Časové okno: dva roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Metagenomické sekvenování doma odebraných vzorků stolice a slin před a po jednorázové léčbě ASM po dobu přibližně
tří měsíců
|
dva roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny v zánětlivých markerech a metabolitech v krvi a mozkomíšním moku během monoterapie a ve vztahu ke změnám v mikrobiomu
Časové okno: tři roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Olink panel zánětu a necílená metabolomika
|
tři roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
|
Může střevní/ústní mikrobiom v době diagnózy předpovědět odpověď na terapii?
Časové okno: tři roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Metagenomické sekvenování střevní/ústní mikrobioty
|
tři roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Popis opatření |
Časové okno |
|---|---|---|
|
Změny ve střevní/ústní mikroflóře u terapii rezistentní epilepsie během alternativní léčby
Časové okno: čtyři roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Metagenomické sekvenování
|
čtyři roky po dokončení odběru vzorků a sekvenování
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Vyšetřovatelé
- Ředitel studie: Stefanie Prast-Nielsen, PhD, Karolinska Institutet
Publikace a užitečné odkazy
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Odhadovaný)
Dokončení studie (Odhadovaný)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
Další identifikační čísla studie
- 2023-04648-01
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Popis plánu IPD
Časový rámec sdílení IPD
Kritéria přístupu pro sdílení IPD
Typ podpůrných informací pro sdílení IPD
- ANALYTIC_CODE
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .