進行したHIV疾患におけるCMVウイルス血症に対するバルガンシクロビル (NIRVANA)

科学的背景と根拠

抗レトロウイルス療法（ART）が広く利用可能であるにもかかわらず、HIV感染成人の約30％は、CD4数が<200細胞/μLまたは世界保健機関（WHO）のステージ3または4の疾患と定義されるAHD（進行性HIV疾患）の状態で治療を開始している。サハラ以南のアフリカでは、AHDを有する入院成人の死亡率は依然として許容できないほど高く、通常、入院後数週間以内に20％を超える。この極めて脆弱な集団における早期死亡率を減少させる介入が緊急に必要とされている。

サイトメガロウイルスは遍在性のヘルペスウイルスであり、初感染後に潜伏するが、免疫が損なわれると再活性化する可能性がある。AHDを有する個人において、CMV再活性化は一般的であり、CD4数<100細胞/μLの患者の最大50％が血漿中に検出可能なCMV DNAを有する。終末臓器疾患がなくても、CMVウイルス血症は死亡および日和見感染のリスク増加と関連している。しかし、現在、この状況でのCMVウイルス血症に対する抗ウイルス療法を推奨するガイドラインは存在しない。国際的なHIVガイドラインは早期ART開始を強調しているが、ART開始時期に関わらず早期死亡率は依然として高い。

バルガンシクロビルはガンシクロビルの経口プロドラッグであり、広く利用可能で、手頃な価格であり、CMVに対して有効である。用量依存性の骨髄抑制を引き起こす可能性があるものの、安全性プロファイルは十分に特徴付けられている。観察研究および機序的研究は、CMVが進行性HIV疾患を有する人々における免疫機能不全、炎症、死亡率に直接的および間接的に寄与する可能性があることを示唆している。CMV複製の予防的抑制がウイルス血症を減少させ、転帰を改善するならば、それは低資源環境における死亡率を低下させる実行可能な戦略を表す可能性がある。

したがって、NIRVANA試験は、バルガンシクロビルがAHDにおけるCMVウイルス血症に対する安全かつ有効な治療法であるかどうかを評価する。この集団における薬物動態データは乏しい。この研究はまた、薬物曝露およびウイルス抑制と毒性との関係を記述する。得られた知見は、生存利益を評価するための十分な検出力を有する大規模な第3相試験の設計に情報を提供する。

研究目的と仮説

主要目的：

進行性HIV疾患およびCMVウイルス血症を有する入院成人において、バルガンシクロビルがプラセボと比較して安全にCMVウイルス量を減少させるかどうかを決定すること。

副次目的：

バルガンシクロビルが12週までの全死因死亡率および再入院に及ぼす影響を評価すること。この集団におけるバルガンシクロビルの薬物動態を特徴付けること。忍容性および有害事象率を評価すること。サイトカインプロファイルおよびCMV抗原に対するインターフェロン-γ放出を含む免疫応答を探索すること。ART状態で層別化した12週時点のHIVウイルス抑制を記述すること。4週時点でのガンシクロビル耐性変異の出現を検討すること。

仮説：

入院時に開始し、4週間毎日1回900mgのバルガンシクロビルは、プラセボと比較してCMVウイルス量を有意に減少させ、AHD関連CMVウイルス血症に対する安全な治療選択肢となるであろう。

研究デザイン

これは、ネストされたオープンラベル薬物動態サブスタディを有する多施設共同、二重盲検、並行群、無作為化、プラセボ対照第2b相試験である。適格基準を満たす参加者は、施設およびベースラインCMVウイルス量（>1000 IU/mL）で層別化し、1:1の比率でバルガンシクロビルまたはプラセボを受けるように無作為化される。無作為化は、割り付け隠蔽を維持するためにコンピューター生成ブロックを使用した中央のウェブベースのREDCapシステムを通じて実施される。両群の研究錠剤は外観、包装、投与スケジュールが同一である。参加者および患者管理と転帰評価に関与するすべての施設スタッフは割り付けについて盲検化されたままとなる。

主要な無作為化試験が開始される前に、バルガンシクロビルを受ける20名の参加者からなる追加の非無作為化サブスタディが集中的な薬物動態サンプリングを提供する。

参加者ごとの研究期間は12週間であり、4週間の研究治療と8週間の治療後フォローアップを含む。全体の試験は約24ヶ月間継続することが予想される。

介入と対照

試験群：

バルガンシクロビル900mgを毎日1回、無作為化の日から開始し、28日間経口投与する。クレアチニンクリアランス40-60 mL/minの参加者は毎日450mgを受ける。

対照群：

サイズ、色、包装が同一のマッチングプラセボ錠剤を、28日間毎日1回投与する。

すべての参加者は、国家または地域のガイドラインに従った進行性HIV疾患に対する**標準治療（SOC）**を継続して受ける。これには以下が含まれる可能性がある：日和見感染の診断と治療 抗レトロウイルス療法（ART）の開始または再開始 結核予防療法 コトリモキサゾール予防投与 クリプトコッカス抗原スクリーニングおよび陽性の場合の予防的抗真菌療法

ART開始は、クリプトコッカスまたは結核性髄膜炎を有する参加者（ARTを4-8週間延期する）を除き、WHOおよび国の推奨に従い、通常は入院後2-3週間以内に行われる。

研究対象集団と設定

研究施設：

南アフリカ、ヨハネスブルグのヘレン・ジョセフ病院 ウガンダ、カンパラのムラゴ国立紹介病院

対象集団：

進行性HIV疾患および検出可能なCMVウイルス血症を有する入院成人および青年（≥15歳）。

包含基準：

年齢≥15歳 HIV感染の確認 CD4数≤100細胞/μL 血漿CMVウイルス量>500 IU/mL インフォームドコンセントを提供する能力（または能力がない場合は法的代理人を通じて）

除外基準：

CMV終末臓器疾患（CMV網膜炎を含む）の臨床的疑いまたは診断 妊娠または授乳中 血液学的禁忌（好中球絶対数<1.0×10⁹/L、ヘモグロビン<8 g/dL、血小板<100×10⁹/L） 推定クレアチニンクリアランス<40 mL/minまたはアラニンアミノトランスフェラーゼ>正常上限の3倍 現在の高用量アシクロビル使用または併用骨髄抑制療法（例：アムホテリシンBデオキシコール酸塩、リネゾリド） バルガンシクロビルに対するアレルギーまたは既往の有害反応 錠剤を飲み込めない、またはフォローアップを完了できないと予想される 48時間以内に死亡する可能性が高い瀕死状態

研究手順とフォローアップ

スクリーニングと同意：

すべての入院患者は、ルーチンケアに従ってHIVおよびCD4数についてスクリーニングされる。AHDを有する適格者には研究参加についてアプローチする。インフォームドコンセントは参加者の希望言語で取得される。意思決定能力を欠く者については、法的に認められた代理人からの代理同意が許可され、参加者が能力を回復した場合は再同意が求められる。

ベースライン評価：

人口統計学的データ、臨床歴、身体検査、ART状況、併用薬、ベースライン検査（血液学、腎機能および肝機能、HIVウイルス量、CD4数、CMVウイルス量）が電子症例報告書（eCRF）に記録される。

無作為化と治療：

適格参加者はREDCapを通じて2つの治療群のいずれかに無作為化される。研究薬剤は無作為化後24時間以内に調剤され、投与は入院中に看護師または研究スタッフによって監督される。

フォローアップ訪問：

参加者は入院中は毎日、その後4週までは毎週、無作為化後8週および12週にフォローアップされる。各訪問時に、臨床状態、服薬遵守、バイタルサイン、検査パラメーターがレビューされる。CMVウイルス量はベースライン、14日目および28日目、8週および12週に測定される。血液数、クレアチニン、肝酵素は複数の時点で検査される。

安全性モニタリング：

特別関心有害事象（AESI）には、重度の好中球減少症、貧血、血小板減少症、腎機能障害、肝毒性が含まれる。グレード≥3の事象を経験した参加者は迅速に評価され、代替原因が特定されない場合は研究薬剤が中止される。

薬物動態（PK）サンプリング：

まばらなPKサンプルは、すべての無作為化参加者から4日目、7日目、14日目、28日目の投与後2-3時間に採取される。集中的なPKサンプリングはサブスタディコホートで実施される。血漿サンプルはウガンダの感染症研究所研究室で分析される。

免疫学サブスタディ：

ベースラインおよび選択されたフォローアップ時点での血液サンプルは、CMV抗原に対する免疫応答を特徴付けるためのサイトカインおよびインターフェロン-γ分析に使用される。

中止と代替 研究薬剤を中止した参加者は、同意が撤回されない限り、スケジュールされたフォローアップを継続する。中止前に収集されたデータは保持される。4週前に中止した参加者は代替される可能性がある。

転帰指標

主要転帰：

無作為化後8週までの安全性事象（特別関心有害事象、再入院、または死亡）の複合。

副次転帰：

安全性：12週までの同一複合エンドポイント。無作為化後の入院期間。12週までの重篤な有害事象。死亡率：生存時間および4週および12週時点の全死因死亡率。

有効性：

ベースラインから28日目および12週までのCMVウイルス量の中央減少（log₁₀ IU/mL）。2週、4週、8週、12週時点で検出不能なCMVウイルス量を有する参加者の割合。

忍容性：研究薬剤を早期に中止した参加者の割合。耐性：4週時点でのUL97キナーゼまたはUL54 DNAポリメラーゼ遺伝子変異の存在。HIV治療応答：12週時点でHIV RNA<50コピー/mLを達成した参加者の割合。バルガンシクロビルの薬物動態パラメーター。サイトカイン応答の免疫学的マーカー。

統計的考慮事項

この研究は、治療群間の主要有効性エンドポイント（CMVウイルス量の中央減少）において20％の差を検出するために、90％の検出力および両側α0.05で設計されている。脱落を考慮し、130名の無作為化参加者（各群65名）が登録される。

解析はintention-to-treat原則に従う。主要な有効性比較は、95％信頼区間を伴うlog₁₀ CMVウイルス量の幾何平均比を使用する。安全性解析は、群間の絶対リスク差とともに、有害事象を頻度およびグレードで要約する。欠測データは適切な場合に多重代入法を用いて対処する。PKデータは、曝露-応答関係を探索するために、非コンパートメントモデルおよび混合効果モデリングの両方を用いて分析される。

安全性モニタリングと報告

すべての有害事象、重篤な有害事象（SAE）、およびAESIはeCRFに記録される。研究介入に関連し、患者集団にとって予期されないと判断されたSAEは、地域の要件に従って、関連する施設審査委員会（IRB）および国家規制当局に迅速に報告される。

独立したデータ安全監視委員会（DSMC）が、非盲検化された安全性および有効性データを定期的にレビューする。DSMCには、ウガンダおよび南アフリカの独立した臨床医、試験統計家、および議長が含まれる。DSMCからの勧告は、試験管理グループが研究の継続または変更を決定する際の指針となる。

データ管理

データは、範囲および一貫性チェックが組み込まれた安全なREDCapプラットフォームを使用して電子的に収集される。電子キャプチャが利用できない場合、紙のワークシートが一時的に使用される可能性がある。ヨハネスブルグの臨床HIV研究ユニットが、制限アクセスを伴う安全なサーバー上で非識別化データベースを維持する。品質管理手順には、定期的なデータ監査、クエリ解決、および優良臨床データ管理規範への準拠が含まれる。参加者の機密性はコード化識別子を使用して保持される。個人を特定できるデータは施設から持ち出されない。

倫理的および規制上の監督

この試験は、ヘルシンキ宣言の原則、医薬品の臨床試験の実施の基準に関する省令（GCP）、およびすべての適用可能な国家および施設規制に従って実施される。倫理的承認は、ウィットウォータースランド大学人間研究倫理委員会、ウガンダ国家科学技術評議会、およびロンドン大学衛生熱帯医学大学院研究倫理委員会から取得される。

書面によるインフォームドコンセントは、すべての参加者またはその認可代理人から取得される。同意手順は参加者の希望言語で実施され、識字能力および理解力に配慮する。すべての参加者は、参加が自発的であり、撤回が医療に影響を与えないことを知らされる。

参加者の機密性は、コード化データ、安全な保管、および制御されたアクセスを通じて維持される。臨床情報は、モニタリングおよび監査目的で、スポンサー、IRB、規制当局などの認可された機関にのみ開示される。

研究ガバナンス

Wits Health Consortiumが試験スポンサーを務める。主要研究者には、Dr Mohammed Rassool（南アフリカ）およびDr Laura Nsangi（ウガンダ）が含まれ、ロンドン大学衛生熱帯医学大学院、感染症研究所（ウガンダ）、セントジョージ大学ロンドン校、およびミネソタ大学の国際共同研究者チームによる監督を受ける。

研究者および研究統計家で構成される試験管理グループ（TMG）が定期的に会合し、試験の進捗を監視し、データをレビューし、プロトコール修正および出版物を承認する。上級外部学識者からなる独立した試験諮問委員会（TAC）が約6ヶ月ごとに進捗をレビューし、TMGに助言する。

すべての研究者は人間対象保護トレーニングを完了し、利益相反がないことを宣言している。担当者は雇用機関によって補償されている。資金は英国医学研究審議会によって提供される。

期待される影響

NIRVANA試験は、資源が限られた環境における進行性HIV疾患の管理における主要なギャップに対処する。CMVウイルス血症は一般的であり、早期死亡率と強く関連しているが、それを対処するためのエビデンスに基づく治療戦略は存在しない。バルガンシクロビルが安全にCMVウイルス量を減少させるかどうかを確立し、この集団におけるその薬物動態および忍容性を定義することにより、NIRVANAは死亡率利益を検出するための十分な検出力を有する決定的な第3相試験の必須の基盤を提供する。

成功した場合、得られた知見は、世界中の進行性HIV疾患を有する人々の死亡を減少させるための低コストで実施可能な介入につながる可能性がある。