ValgaNciclovIR para Viremia por CMV en Enfermedad VIH Avanzada (NIRVANA)

Antecedentes científicos y justificación

A pesar de la amplia disponibilidad de la terapia antirretroviral (TAR), aproximadamente el 30 por ciento de los adultos con VIH continúan presentándose a la atención con enfermedad avanzada por VIH (EAV), definida como un recuento de CD4 < 200 células/μL o una enfermedad en estadio 3 o 4 de la Organización Mundial de la Salud (OMS). En el África subsahariana, la mortalidad entre los adultos hospitalizados con EAV sigue siendo inaceptablemente alta, superando típicamente el 20 por ciento en las semanas posteriores al ingreso. Existe una necesidad urgente de intervenciones que reduzcan la mortalidad temprana en esta población extremadamente vulnerable.

El citomegalovirus es un herpesvirus ubicuo que permanece latente después de la infección primaria pero puede reactivarse cuando la inmunidad está alterada. En personas con EAV, la reactivación del CMV es común: hasta el 50 por ciento de aquellos con recuentos de CD4 < 100 células/μL tienen ADN del CMV detectable en plasma. La viremia por CMV, incluso sin enfermedad de órgano terminal, se asocia con un mayor riesgo de muerte e infecciones oportunistas. Sin embargo, ninguna guía recomienda actualmente la terapia antiviral para la viremia por CMV en este contexto. Las guías internacionales sobre el VIH enfatizan el inicio temprano del TAR, pero la mortalidad temprana sigue siendo alta independientemente del momento del TAR.

El valganciclovir, el profármaco oral del ganciclovir, está ampliamente disponible, es asequible y eficaz contra el CMV. Tiene un perfil de seguridad bien caracterizado, aunque puede causar supresión de la médula ósea relacionada con la dosis. Estudios observacionales y mecanicistas sugieren que el CMV puede contribuir directa e indirectamente a la disfunción inmunológica, la inflamación y la mortalidad entre las personas con enfermedad avanzada por VIH. Si la supresión preventiva de la replicación del CMV reduce la viremia y mejora los resultados, podría representar una estrategia factible para reducir la mortalidad en entornos de bajos recursos.

Por lo tanto, el ensayo NIRVANA evaluará si el valganciclovir es una terapia segura y eficaz para la viremia por CMV en la EAV. Los datos farmacocinéticos en esta población son escasos; este estudio también describirá la exposición al fármaco y las relaciones con la supresión viral y la toxicidad. Los hallazgos informarán el diseño de un ensayo de fase 3 más amplio con potencia para evaluar el beneficio en la supervivencia.

Objetivos e hipótesis del estudio

Objetivo principal:

Determinar si el valganciclovir reduce de forma segura la carga viral del CMV en comparación con el placebo entre adultos hospitalizados con enfermedad avanzada por VIH y viremia por CMV.

Objetivos secundarios:

Evaluar el efecto del valganciclovir sobre la mortalidad por todas las causas y la rehospitalización hasta las 12 semanas. Caracterizar la farmacocinética del valganciclovir en esta población. Evaluar la tolerabilidad y las tasas de eventos adversos. Explorar las respuestas inmunitarias, incluidos los perfiles de citocinas y la liberación de interferón-gamma al antígeno del CMV. Describir la supresión viral del VIH en la semana 12 estratificada por estado de TAR. Examinar la aparición de mutaciones de resistencia al ganciclovir en la semana 4.

Hipótesis:

El valganciclovir 900 mg una vez al día durante 4 semanas, iniciado al ingreso hospitalario, reducirá significativamente la carga viral del CMV en comparación con el placebo y será una opción terapéutica segura para la viremia por CMV asociada a la EAV.

Diseño del estudio

Este es un ensayo multicéntrico, doble ciego, de grupos paralelos, aleatorizado, controlado con placebo de fase 2b con un subestudio farmacocinético de etiqueta abierta anidado. Los participantes que cumplan los criterios de elegibilidad serán aleatorizados 1:1 para recibir valganciclovir o placebo, estratificados por sitio y carga viral basal del CMV (> 1000 UI/mL). La aleatorización se implementará a través de un sistema central basado en web REDCap utilizando bloques generados por computadora para mantener la ocultación de la asignación. Las tabletas del estudio para ambos brazos son idénticas en apariencia, empaque y esquema de dosificación. Los participantes y todo el personal del sitio involucrado en el manejo del paciente y la evaluación de resultados permanecerán cegados a la asignación.

Un subestudio adicional no aleatorizado de 20 participantes que reciben valganciclovir proporcionará muestreo farmacocinético intensivo antes de que comience el ensayo aleatorizado principal.

La duración del estudio por participante es de 12 semanas, incluidas 4 semanas de tratamiento del estudio y 8 semanas de seguimiento posterior al tratamiento. Se espera que el ensayo general dure aproximadamente 24 meses.

Intervención y comparador

Brazo experimental:

Valganciclovir 900 mg una vez al día, tomado por vía oral durante 28 días, comenzando el día de la aleatorización. Los participantes con aclaramiento de creatinina de 40-60 mL/min recibirán 450 mg diarios.

Brazo de control:

Tabletas de placebo coincidentes, idénticas en tamaño, color y empaque, administradas una vez al día durante 28 días.

Todos los participantes continuarán recibiendo **atención estándar (SOC)** para la enfermedad avanzada por VIH de acuerdo con las pautas nacionales o locales, que pueden incluir:

Diagnóstico y tratamiento de infecciones oportunistas Iniciación o reiniciación de la terapia antirretroviral (TAR) Terapia preventiva de tuberculosis Profilaxis con cotrimoxazol Detección del antígeno criptocócico y terapia antifúngica preventiva si es positivo

La iniciación del TAR seguirá las recomendaciones de la OMS y nacionales, típicamente dentro de las 2-3 semanas posteriores al ingreso hospitalario, excepto para los participantes con meningitis criptocócica o tuberculosa, que diferirán el TAR durante 4-8 semanas.

Población y entorno del estudio

Sitios del estudio:

Hospital Helen Joseph, Johannesburgo, Sudáfrica Hospital Nacional de Referencia Mulago, Kampala, Uganda

Población objetivo:

Adultos y adolescentes hospitalizados (≥ 15 años) con enfermedad avanzada por VIH y viremia por CMV detectable.

Criterios de inclusión:

Edad ≥ 15 años Infección por VIH confirmada Recuento de CD4 ≤ 100 células/μL Carga viral de CMV en plasma > 500 UI/mL Capacidad para proporcionar consentimiento informado (o a través de sustituto legal si está incapacitado)

Criterios de exclusión:

Sospecha clínica o diagnóstico de enfermedad de órgano terminal por CMV (incluida retinitis por CMV) Embarazo o lactancia Contraindicaciones hematológicas (recuento absoluto de neutrófilos < 1.0 × 10⁹/L, hemoglobina < 8 g/dL, plaquetas < 100 × 10⁹/L) Aclaramiento de creatinina estimado < 40 mL/min o alanina aminotransferasa > 3× el límite superior normal Uso actual de aciclovir en dosis altas o terapia mielosupresora concurrente (p. ej., anfotericina B desoxicolato, linezolid) Alergia o reacción adversa previa al valganciclovir Incapacidad para tragar tabletas o incapacidad esperada para completar el seguimiento Estado moribundo que probablemente resulte en muerte dentro de las 48 horas

Procedimientos y seguimiento del estudio

Cribado y consentimiento:

Todos los ingresos hospitalarios serán cribados para VIH y recuento de CD4 según la atención rutinaria. Se contactará a las personas elegibles con EAV para participar en el estudio. El consentimiento informado se obtendrá en el idioma preferido del participante. Para aquellos que carezcan de capacidad de toma de decisiones, se permitirá el consentimiento por poder de un representante legalmente autorizado, solicitando un nuevo consentimiento si el participante recupera la capacidad.

Evaluaciones basales:

Los datos demográficos, la historia clínica, el examen físico, el estado del TAR, los medicamentos concomitantes y las pruebas de laboratorio basales (hematología, función renal y hepática, carga viral del VIH, recuento de CD4, carga viral del CMV) se registrarán en formularios de reporte de casos electrónicos (eCRF).

Aleatorización y tratamiento:

Los participantes elegibles serán aleatorizados a través de REDCap a uno de los dos brazos de tratamiento. El medicamento del estudio se dispensará dentro de las 24 horas posteriores a la aleatorización, y la dosificación será supervisada por personal de enfermería o del estudio durante la hospitalización.

Visitas de seguimiento:

Los participantes serán seguidos diariamente mientras estén hospitalizados, luego semanalmente hasta la semana 4, y en las semanas 8 y 12 posteriores a la aleatorización. En cada visita, se revisarán el estado clínico, la adherencia a la medicación, los signos vitales y los parámetros de laboratorio. La carga viral del CMV se medirá al inicio, en los días 14 y 28, y en las semanas 8 y 12. Los recuentos sanguíneos, la creatinina y las enzimas hepáticas se controlarán en múltiples momentos.

Monitoreo de seguridad:

Los eventos adversos de especial interés (AESI) incluyen neutropenia grave, anemia, trombocitopenia, disfunción renal y hepatotoxicidad. Los participantes que experimenten eventos de grado ≥ 3 serán evaluados de inmediato; se suspenderá la medicación del estudio si no se identifica una causa alternativa.

Muestreo farmacocinético (PK):

Se recolectarán muestras PK dispersas a las 2-3 horas después de la dosis en los días 4, 7, 14 y 28 de todos los participantes aleatorizados. Se realizará un muestreo PK intensivo en la cohorte del subestudio. Las muestras de plasma se analizarán en el laboratorio del Instituto de Enfermedades Infecciosas en Uganda.

Subestudio de inmunología:

Las muestras de sangre al inicio y en puntos de seguimiento seleccionados se utilizarán para análisis de citocinas e interferón-gamma para caracterizar la respuesta inmunitaria al antígeno del CMV.

Retiro y reemplazo: Los participantes que interrumpan el fármaco del estudio continuarán con el seguimiento programado a menos que se retire el consentimiento. Los datos recopilados antes del retiro se conservarán; los participantes que se retiren antes de las 4 semanas pueden ser reemplazados.

Medidas de resultado

Resultado principal:

Compuesto de eventos de seguridad (eventos adversos de especial interés, rehospitalización o muerte) hasta las 8 semanas después de la aleatorización.

Resultados secundarios:

Seguridad: mismo criterio de valoración compuesto hasta las 12 semanas. Duración de la estancia hospitalaria posterior a la aleatorización. Eventos adversos graves hasta la semana 12. Mortalidad: tiempo de supervivencia y mortalidad por todas las causas a las 4 y 12 semanas.

Eficacia:

Reducción mediana en la carga viral del CMV (log₁₀ UI/mL) desde el inicio hasta el día 28 y la semana 12. Proporción de participantes con carga viral del CMV indetectable en las semanas 2, 4, 8 y 12.

Tolerabilidad: proporción de participantes que interrumpen la medicación del estudio de manera temprana. Resistencia: presencia de mutaciones del gen de la quinasa UL97 o de la ADN polimerasa UL54 en la semana 4.

Respuesta al tratamiento del VIH: proporción que logra ARN del VIH < 50 copias/mL a las 12 semanas.

Parámetros farmacocinéticos del valganciclovir. Marcadores inmunológicos de respuesta de citocinas.

Consideraciones estadísticas

El estudio tiene potencia para detectar una diferencia del 20 por ciento en el criterio de valoración de eficacia principal (reducción mediana en la carga viral del CMV) entre los brazos de tratamiento con un poder del 90 por ciento y un α bilateral de 0.05. Teniendo en cuenta la deserción, se inscribirán 130 participantes aleatorizados (65 por brazo).

Los análisis seguirán el principio de intención de tratar. Las comparaciones de eficacia primaria utilizarán la razón de medias geométricas de la carga viral del CMV log₁₀ con intervalos de confianza del 95 por ciento. Los análisis de seguridad resumirán los eventos adversos por frecuencia y grado con diferencias de riesgo absolutas entre los brazos. Los datos faltantes se abordarán utilizando imputación múltiple cuando sea apropiado. Los datos PK se analizarán utilizando modelos no compartimentales y de efectos mixtos para explorar las relaciones exposición-respuesta.

Monitoreo y reporte de seguridad

Todos los eventos adversos, eventos adversos graves (SAE) y AESI se registrarán en los eCRF. Los SAE considerados relacionados con la intervención del estudio e inesperados para la población de pacientes se reportarán de inmediato a las juntas de revisión institucionales (IRB) relevantes y a las autoridades reguladoras nacionales de acuerdo con los requisitos locales.

Un Comité Independiente de Monitoreo de Datos y Seguridad (DSMC) revisará periódicamente los datos de seguridad y eficacia sin cegar. El DSMC incluirá clínicos independientes de Uganda y Sudáfrica, el estadístico del ensayo y un presidente. Las recomendaciones del DSMC guiarán al Grupo de Gestión del Ensayo sobre la continuación o modificación del estudio.

Gestión de datos

Los datos se recopilarán electrónicamente utilizando una plataforma REDCap segura con controles de rango y coherencia integrados. Las hojas de trabajo en papel pueden usarse temporalmente si la captura electrónica no está disponible. La Unidad de Investigación Clínica del VIH en Johannesburgo mantendrá la base de datos anonimizada en un servidor seguro con acceso restringido. Los procedimientos de control de calidad incluyen auditorías de datos regulares, resolución de consultas y cumplimiento de las Buenas Prácticas de Gestión de Datos Clínicos. La confidencialidad de los participantes se preservará mediante identificadores codificados; ningún dato de identificación personal saldrá del sitio.

Supervisión ética y regulatoria

El ensayo se llevará a cabo de acuerdo con los principios de la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas (BPC) y todas las regulaciones nacionales e institucionales aplicables. Se obtendrá la aprobación ética del Comité de Ética en Investigación Humana de la Universidad de Witwatersrand, el Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología de Uganda y el Comité de Ética en Investigación de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres.

Se obtendrá consentimiento informado por escrito de todos los participantes o sus representantes autorizados. Los procedimientos de consentimiento se llevarán a cabo en los idiomas preferidos de los participantes, con adaptaciones para la alfabetización y la comprensión. Se informará a todos los participantes que la participación es voluntaria y que la retirada no afectará su atención médica.

La confidencialidad de los participantes se mantendrá mediante datos codificados, almacenamiento seguro y acceso controlado. La información clínica se divulgará solo a entidades autorizadas, como el patrocinador, las IRB y las autoridades reguladoras, para fines de monitoreo y auditoría.

Gobernanza del estudio

El Consorcio de Salud de Wits sirve como patrocinador del ensayo. Los investigadores principales incluyen al Dr. Mohammed Rassool (Sudáfrica) y la Dra. Laura Nsangi (Uganda), con supervisión de un equipo internacional de coinvestigadores de la Escuela de Higiene y Medicina Tropical de Londres, el Instituto de Enfermedades Infecciosas (Uganda), la Universidad de St George de Londres y la Universidad de Minnesota.

Un Grupo de Gestión del Ensayo (TMG) compuesto por investigadores y el estadístico del estudio se reunirá regularmente para monitorear el progreso del ensayo, revisar datos y aprobar enmiendas al protocolo y publicaciones. Un Comité Asesor del Ensayo (TAC) independiente de académicos externos senior revisará el progreso aproximadamente cada seis meses y asesorará al TMG.

Todos los investigadores han completado la Capacitación en Protección de Sujetos Humanos y han declarado no tener conflictos de interés. El personal está indemnizado por sus instituciones empleadoras. La financiación es proporcionada por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido.

Impacto esperado

El ensayo NIRVANA aborda una brecha importante en el manejo de la enfermedad avanzada por VIH en entornos con recursos limitados. La viremia por CMV es común y está fuertemente asociada con la mortalidad temprana, pero no existe una estrategia terapéutica basada en evidencia para abordarla. Al establecer si el valganciclovir reduce de forma segura la carga viral del CMV y al definir su farmacocinética y tolerabilidad en esta población, NIRVANA proporcionará la base esencial para un ensayo de fase 3 definitivo con potencia para detectar un beneficio en la mortalidad.

Si tiene éxito, los hallazgos podrían conducir a una intervención de bajo costo y aplicable para reducir las muertes entre las personas con enfermedad avanzada por VIH en todo el mundo.