ValgaNciclovIR for CMV-viremi ved avansert HIV-sykdom (NIRVANA)

Vitenskapelig bakgrunn og rasjonale

Til tross for den utbredte tilgjengeligheten av antiretroviral terapi (ART), fortsetter omtrent 30 prosent av voksne med HIV å presentere seg for behandling med AHD, definert som et CD4-tall < 200 celler/µL eller en Verdens helseorganisasjons (WHO) stadium 3 eller 4 sykdom. I Afrika sør for Sahara forblir dødeligheten blant innlagte voksne med AHD uakseptabelt høy, og overstiger typisk 20 prosent innen uker etter innleggelse. Det er et presserende behov for intervensjoner som reduserer tidlig dødelighet i denne svært sårbare befolkningen.

Cytomegalovirus er et allestedsnærværende herpesvirus som forblir latent etter primærinfeksjon, men kan reaktiveres når immuniteten er svekket. Hos individer med AHD er CMV-reaktivering vanlig: opptil 50 prosent av de med CD4-tall < 100 celler/µL har påvisbar CMV-DNA i plasma. CMV-viremi, selv uten organskade, er assosiert med økt risiko for død og opportunistiske infeksjoner. Imidlertid anbefaler ingen retningslinjer i dag antiviral terapi for CMV-viremi i denne settingen. Internasjonale HIV-retningslinjer legger vekt på tidlig ART-initiering, men tidlig dødelighet forblir høy uavhengig av ART-tidspunkt.

Valganciclovir, det orale prodruget til ganciclovir, er allment tilgjengelig, rimelig og effektivt mot CMV. Det har en velkarakterisert sikkerhetsprofil, selv om det kan forårsake dose-relatert benmargssuppresjon. Observasjons- og mekanistiske studier antyder at CMV kan bidra direkte og indirekte til immunsvikt, betennelse og dødelighet blant personer med avansert HIV-sykdom. Hvis forebyggende undertrykkelse av CMV-replikasjon reduserer viremi og forbedrer utfall, kan det representere en gjennomførbar strategi for å redusere dødelighet i ressursfattige settinger.

NIRVANA-studien vil derfor vurdere om valganciclovir er en sikker og effektiv terapi for CMV-viremi ved AHD. Farmakokinetiske data i denne populasjonen er knappe; denne studien vil også beskrive legemiddeleksponering og sammenhenger med viral undertrykkelse og toksisitet. Funnene vil informere utformingen av en større fase 3-studie med nok styrke til å evaluere overlevelsesfordel.

Studiemål og hypotese

Primærmål:

Å fastslå om valganciclovir trygt reduserer CMV-virusmengde sammenlignet med placebo blant innlagte voksne med avansert HIV-sykdom og CMV-viremi.

Sekundære mål:

Å vurdere effekten av valganciclovir på totaldødelighet og re-innleggelse opp til 12 uker.

Å karakterisere farmakokinetikken til valganciclovir i denne populasjonen. Å evaluere tolerabilitet og bivirkningsrater. Å utforske immunresponser, inkludert cytokinprofiler og interferon-gamma-frigjøring til CMV-antigen.

Å beskrive HIV-virusundertrykkelse ved uke 12 stratifisert etter ART-status. Å undersøke fremvekst av ganciclovir-resistensmutasjoner ved uke 4.

Hypotese:

Valganciclovir 900 mg en gang daglig i 4 uker, startet ved sykehusinnleggelse, vil signifikant redusere CMV-virusmengde sammenlignet med placebo og vil være et sikkert terapeutisk alternativ for AHD-assosiert CMV-viremi.

Studiedesign

Dette er en multikenter, dobbeltblind, parallelgruppe, randomisert, placebokontrollert fase 2b-studie med en nestet åpen farmakokinetisk understudie. Deltakere som oppfyller inklusjonskriterier vil bli randomisert 1:1 til å motta valganciclovir eller placebo, stratifisert etter studieområde og baseline CMV-virusmengde (> 1000 IE/mL). Randomisering vil implementeres gjennom et sentralt, web-basert REDCap-system ved bruk av datagenererte blokker for å opprettholde allokeringsskjuling. Studietabletter for begge armer er identiske i utseende, emballasje og doseringsskjema. Deltakere og alt studiepersonell involvert i pasientbehandling og utfallsvurdering vil forbli blindet for allokering.

En ekstra ikke-randomisert understudie av 20 deltakere som mottar valganciclovir vil gi intensiv farmakokinetisk prøvetaking før hovedrandomiserte studie begynner.

Studievarigheten per deltaker er 12 uker, inkludert 4 uker med studiebehandling og 8 uker med oppfølging etter behandling. Den totale studien forventes å vare omtrent 24 måneder.

Intervensjon og komparator

Eksperimentell arm:

Valganciclovir 900 mg en gang daglig, tatt oralt i 28 dager, startet på randomiseringsdagen. Deltakere med kreatininclearance 40-60 mL/min vil motta 450 mg daglig.

Kontrollarm:

Matchende placebotabletter, identiske i størrelse, farge og emballasje, administrert en gang daglig i 28 dager.

Alle deltakere vil fortsette å motta **standard behandling (SOC)** for avansert HIV-sykdom i henhold til nasjonale eller lokale retningslinjer, som kan inkludere:

Diagnose og behandling av opportunistiske infeksjoner Antiretroviral terapi (ART) initiering eller gjenopptakelse Tuberkuloseforebyggende terapi Cotrimoxazolprofilakse Kryptokokk-antigenscreening og forebyggende antimykoisk terapi hvis positiv

ART-initiering vil følge WHO og nasjonale anbefalinger, typisk innen 2-3 uker etter sykehusinnleggelse, unntatt for deltakere med kryptokokk- eller tuberkuløs meningitt, som vil utsette ART i 4-8 uker.

Studiepopulasjon og setting

Studieområder:

Helen Joseph Hospital, Johannesburg, Sør-Afrika Mulago National Referral Hospital, Kampala, Uganda

Målpopulasjon:

Innlagte voksne og ungdommer (≥ 15 år) med avansert HIV-sykdom og påvisbar CMV-viremi.

Inklusjonskriterier:

Alder ≥ 15 år Bekreftet HIV-infeksjon CD4-tall ≤ 100 celler/µL Plasma CMV-virusmengde > 500 IE/mL Evne til å gi informert samtykke (eller via juridisk verge hvis handlingsudyktig)

Eksklusjonskriterier:

Klinisk mistanke eller diagnose av CMV-organskade (inkludert CMV-retinitis) Graviditet eller amming Hematologiske kontraindikasjoner (absolutt nøytrofiltall < 1,0 × 10⁹/L, hemoglobin < 8 g/dL, trombocytter < 100 × 10⁹/L) Estimert kreatininclearance < 40 mL/min eller alaninaminotransferase > 3× øvre normalgrense Nåværende høy dose aciklovir bruk eller samtidig myelosuppressiv terapi (f.eks., amfotericin B deoksykolat, linezolid) Allergi eller tidligere bivirkning til valganciclovir Uevne til å svelge tabletter eller forventet uevne til å fullføre oppfølging Døende tilstand som sannsynligvis fører til død innen 48 timer

Studieprosedyrer og oppfølging

Screening og samtykke:

Alle sykehusinnleggelser vil bli screenet for HIV og CD4-tall i henhold til rutinemessig pleie. Kvalifiserte individer med AHD vil bli kontaktet for studie deltakelse. Informert samtykke vil bli innhentet på deltakerens foretrukne språk. For de som mangler beslutningsevne, vil fullmaktssamtykke fra en juridisk autorisert representant være tillatt, med gjeninnhenting av samtykke hvis deltakeren gjenvinner evnen.

Baselinevurderinger:

Demografi, klinisk historie, fysisk undersøkelse, ART-status, samtidige medikamenter og baseline laboratorietester (hematologi, nyre- og leverfunksjon, HIV-virusmengde, CD4-tall, CMV-virusmengde) vil bli registrert i elektroniske saksrapporteringsskjemaer (eCRF).

Randomisering og behandling:

Kvalifiserte deltakere vil bli randomisert via REDCap til en av de to behandlingsarmene. Studiemedikament vil bli utlevert innen 24 timer etter randomisering, og dosering vil bli overvåket av sykepleie- eller studiestab under innleggelsen.

Oppfølgingsbesøk:

Deltakere vil bli fulgt daglig mens de er på sykehus, deretter ukentlig til uke 4, og ved uke 8 og 12 etter randomisering. Ved hvert besøk vil klinisk status, medikamentoverholdelse, vitale tegn og laboratorieparametere bli gjennomgått. CMV-virusmengde vil bli målt ved baseline, dag 14 og 28, og uke 8 og 12. Blodtall, kreatinin og leverenzymer vil bli sjekket på flere tidspunkter.

Sikkerhetsovervåkning:

Bivirkninger av spesiell interesse (AESI) inkluderer alvorlig nøytropeni, anemi, trombocytopeni, nyresvikt og hepatotoksisitet. Deltakere som opplever grad ≥ 3 hendelser vil bli raskt evaluert; studiemedikament vil bli avbrutt hvis ingen alternativ årsak blir identifisert.

Farmakokinetisk (PK) prøvetaking:

Spredte PK-prøver vil bli samlet 2-3 timer etter dose på dag 4, 7, 14 og 28 fra alle randomiserte deltakere. Intensiv PK-prøvetaking vil bli utført i understudiekohorten. Plasmaprøver vil bli analysert ved Infectious Diseases Institute laboratorium i Uganda.

Immunologisk understudie:

Blodprøver ved baseline og utvalgte oppfølgingspunkter vil bli brukt for cytokin- og interferon-gamma-analyser for å karakterisere immunrespons til CMV-antigen.

Uttreden og erstatning Deltakere som avbryter studiemedikament vil fortsette planlagt oppfølging med mindre samtykke trekkes tilbake. Data innhentet før uttreden vil bli beholdt; deltakere som trekker seg før 4 uker kan bli erstattet.

Utfallsmål

Primært utfall:

Komposit av sikkerhetshendelser (bivirkninger av spesiell interesse, re-innleggelse eller død) opp til 8 uker etter randomisering.

Sekundære utfall:

Sikkerhet: samme komposittutfall opp til 12 uker. Sykehusliggetid etter randomisering. Alvorlige bivirkninger gjennom uke 12. Dødelighet: overlevelsetid og totaldødelighet ved 4 og 12 uker.

Effekt:

Median reduksjon i CMV-virusmengde (log₁₀ IE/mL) fra baseline til dag 28 og uke 12.

Andel deltakere med upåvisbar CMV-virusmengde ved uke 2, 4, 8 og 12.

Tolerabilitet: andel deltakere som avbryter studiemedikament tidlig. Resistens: tilstedeværelse av UL97 kinase eller UL54 DNA polymerase genmutasjoner ved uke 4.

HIV-behandlingsrespons: andel som oppnår HIV-RNA < 50 kopier/mL ved 12 uker.

Farmakokinetiske parametere for valganciclovir. Immunologiske markører for cytokinrespons.

Statistiske betraktninger

Studien har nok styrke til å oppdage en 20 prosents forskjell i det primære effektutfallsmålet—median reduksjon i CMV-virusmengde—mellom behandlingsarmene med 90 prosent styrke og en tosidig α på 0,05. Med hensyn til frafall vil 130 randomiserte deltakere (65 per arm) bli inkludert.

Analyser vil følge intensjon-til-behandling-prinsippet. Primære effektsammenligninger vil bruke det geometriske gjennomsnittsforholdet av log₁₀ CMV-virusmengde med 95 prosent konfidensintervaller. Sikkerhetsanalyser vil oppsummere bivirkninger etter frekvens og grad med absolutte risiko forskjeller mellom armene. Manglende data vil bli håndtert ved bruk av multiple imputasjoner når passende. PK-data vil bli analysert ved bruk av både ikke-kompartimentell og blandede effekter modellering for å utforske eksponerings-respons sammenhenger.

Sikkerhetsovervåkning og rapportering

Alle bivirkninger, alvorlige bivirkninger (SAE) og AESI vil bli registrert i eCRF. SAE som anses relatert til studieintervensjon og uventet for pasientpopulasjonen vil bli rapportert raskt til relevante institusjonelle vurderingsutvalg (IRB) og nasjonale regulatoriske myndigheter i henhold til lokale krav.

Et uavhengig Data Safety and Monitoring Committee (DSMC) vil gjennomgå avblindede sikkerhets- og effektdata periodisk. DSMC vil inkludere uavhengige klinikere fra Uganda og Sør-Afrika, studiestatistikeren og en leder. Anbefalinger fra DSMC vil veilede Trial Management Group om fortsettelse eller modifikasjon av studien.

Datahåndtering

Data vil bli samlet elektronisk ved bruk av en sikker REDCap-plattform med innebygde rekkevidde- og konsistenskontroller. Papir arbeidsark kan brukes midlertidig hvis elektronisk innhenting er utilgjengelig. Clinical HIV Research Unit i Johannesburg vil opprettholde den de-identifiserte databasen på en sikker server med begrenset tilgang. Kvalitetskontrollprosedyrer inkluderer regelmessige dataauditer, spørsmålsløsning og overholdelse av Good Clinical Data Management Practice. Deltakerkonfidensialitet vil bli bevart ved bruk av kodede identifikatorer; ingen personlig identifiserbare data vil forlate studieområdet.

Etisk og regulatorisk tilsyn

Studien vil bli utført i samsvar med prinsippene i Helsinkideklarasjonen, Good Clinical Practice (GCP), og alle gjeldende nasjonale og institusjonelle forskrifter. Etisk godkjenning vil bli innhentet fra University of the Witwatersrand Human Research Ethics Committee, Uganda National Council for Science and Technology, og London School of Hygiene and Tropical Medicine Research Ethics Committee.

Skriftlig informert samtykke vil bli innhentet fra alle deltakere eller deres autoriserte representanter. Samtykkeprosedyrer vil bli utført på deltakernes foretrukne språk, med tilpasninger for leseferdigheter og forståelse. Alle deltakere vil bli informert om at deltakelse er frivillig og at tilbaketrekking ikke vil påvirke deres medisinske behandling.

Deltakerkonfidensialitet vil bli opprettholdt gjennom kodede data, sikker lagring og kontrollert tilgang. Klinisk informasjon vil bli frigitt kun til autoriserte enheter som sponsor, IRB og regulatoriske myndigheter for overvåkning og revisjonsformål.

Studiestyring

Wits Health Consortium fungerer som studiens sponsor. Hovedforskere inkluderer Dr Mohammed Rassool (Sør-Afrika) og Dr Laura Nsangi (Uganda), med tilsyn av et internasjonalt team av medforskere fra London School of Hygiene and Tropical Medicine, Infectious Diseases Institute (Uganda), St George's University of London, og University of Minnesota.

En Trial Management Group (TMG) sammensatt av forskere og studiestatistikeren vil møtes regelmessig for å overvåke studie fremdrift, gjennomgå data og godkjenne protokollendringer og publikasjoner. Et uavhengig Trial Advisory Committee (TAC) av senior eksterne akademikere vil gjennomgå fremdrift omtrent hver sjette måned og rådgi TMG.

Alle forskere har fullført Human Subjects Protection Training og har erklært ingen interessekonflikter. Personell er forsikret av sine ansettende institusjoner. Finansiering er gitt av United Kingdom Medical Research Council.

Forventet påvirkning

NIRVANA-studien adresserer et stort gap i behandlingen av avansert HIV-sykdom i ressursbegrensede settinger. CMV-viremi er vanlig og sterkt assosiert med tidlig dødelighet, men det er ingen evidensbasert terapeutisk strategi for å håndtere det. Ved å fastslå om valganciclovir trygt reduserer CMV-virusmengde og ved å definere dets farmakokinetikk og tolerabilitet i denne populasjonen, vil NIRVANA gi det essensielle grunnlaget for en avgjørende fase 3-studie med nok styrke til å oppdage dødelighetsfordel.

Hvis vellykket, kan funnene føre til en lavkost, gjennomførbar intervensjon for å redusere dødsfall blant personer med avansert HIV-sykdom over hele verden.