ValgaNciclovIR para Viremia por CMV em doença HIV Avançada (NIRVANA)

Contexto Científico e Fundamentação

Apesar da ampla disponibilidade da terapia antirretroviral (TARV), aproximadamente 30% dos adultos com VIH continuam a apresentar-se para cuidados com doença avançada por VIH (DAV), definida como uma contagem de CD4 < 200 células/µL ou uma doença em estadio 3 ou 4 da Organização Mundial de Saúde (OMS). Na África subsariana, a mortalidade entre adultos hospitalizados com DAV permanece inaceitavelmente alta, geralmente excedendo 20% nas semanas após a admissão. Existe uma necessidade urgente de intervenções que reduzam a mortalidade precoce nesta população extremamente vulnerável.

O citomegalovírus é um herpesvírus ubíquo que permanece latente após a infeção primária, mas pode reativar-se quando a imunidade está comprometida. Em indivíduos com DAV, a reativação do CMV é comum: até 50% daqueles com contagens de CD4 < 100 células/µL têm ADN de CMV detetável no plasma. A viremia por CMV, mesmo sem doença de órgão terminal, está associada a um risco aumentado de morte e infeções oportunistas. No entanto, nenhuma diretriz recomenda atualmente terapia antiviral para a viremia por CMV neste contexto. As diretrizes internacionais de VIH enfatizam o início precoce da TARV, mas a mortalidade precoce permanece elevada independentemente do momento da TARV.

O valganciclovir, o pró-fármaco oral do ganciclovir, está amplamente disponível, é acessível e eficaz contra o CMV. Tem um perfil de segurança bem caracterizado, embora possa causar supressão da medula óssea relacionada com a dose. Estudos observacionais e mecanísticos sugerem que o CMV pode contribuir direta e indiretamente para a disfunção imunitária, inflamação e mortalidade entre pessoas com doença avançada por VIH. Se a supressão preemptiva da replicação do CMV reduzir a viremia e melhorar os resultados, poderá representar uma estratégia viável para reduzir a mortalidade em contextos de recursos limitados.

O ensaio NIRVANA avaliará, portanto, se o valganciclovir é uma terapia segura e eficaz para a viremia por CMV na DAV. Os dados farmacocinéticos nesta população são escassos; este estudo também descreverá a exposição ao fármaco e as relações com a supressão viral e toxicidade. Os resultados informarão o desenho de um ensaio de Fase 3 maior, dimensionado para avaliar o benefício de sobrevivência.

Objetivos do Estudo e Hipótese

Objetivo Primário:

Determinar se o valganciclovir reduz de forma segura a carga viral do CMV em comparação com o placebo entre adultos hospitalizados com doença avançada por VIH e viremia por CMV.

Objetivos Secundários:

Avaliar o efeito do valganciclovir na mortalidade por todas as causas e re-hospitalização até às 12 semanas. Caracterizar a farmacocinética do valganciclovir nesta população. Avaliar a tolerabilidade e taxas de eventos adversos. Explorar respostas imunitárias, incluindo perfis de citocinas e libertação de interferão-gama ao antigénio do CMV. Descrever a supressão viral do VIH na semana 12 estratificada pelo estado de TARV. Examinar o aparecimento de mutações de resistência ao ganciclovir na semana 4.

Hipótese:

O valganciclovir 900 mg uma vez por dia durante 4 semanas, iniciado na admissão hospitalar, reduzirá significativamente a carga viral do CMV em comparação com o placebo e será uma opção terapêutica segura para a viremia por CMV associada à DAV.

Desenho do Estudo

Este é um ensaio multicêntrico, duplo-cego, de grupos paralelos, randomizado, controlado por placebo de Fase 2b com um subestudo farmacocinético aberto aninhado. Os participantes que cumprirem os critérios de elegibilidade serão randomizados 1:1 para receber valganciclovir ou placebo, estratificados por local e carga viral basal do CMV (> 1000 UI/mL). A randomização será implementada através de um sistema centralizado REDCap baseado na web, utilizando blocos gerados por computador para manter a ocultação da alocação. Os comprimidos do estudo para ambos os braços são idênticos na aparência, embalagem e esquema posológico. Os participantes e toda a equipa do local envolvida na gestão do doente e avaliação dos resultados permanecerão cegos para a alocação.

Um subestudo adicional não randomizado de 20 participantes que recebem valganciclovir fornecerá amostragem farmacocinética intensiva antes do início do ensaio randomizado principal.

A duração do estudo por participante é de 12 semanas, incluindo 4 semanas de tratamento do estudo e 8 semanas de seguimento pós-tratamento. Espera-se que o ensaio global dure aproximadamente 24 meses.

Intervenção e Comparador

Braço Experimental:

Valganciclovir 900 mg uma vez por dia, administrado por via oral durante 28 dias, começando no dia da randomização. Participantes com depuração de creatinina 40-60 mL/min receberão 450 mg diariamente.

Braço de Controlo:

Comprimidos de placebo correspondentes, idênticos em tamanho, cor e embalagem, administrados uma vez por dia durante 28 dias.

Todos os participantes continuarão a receber **cuidados padrão (SOC)** para doença avançada por VIH de acordo com diretrizes nacionais ou locais, que podem incluir:

Diagnóstico e tratamento de infeções oportunistas Início ou reinício da terapia antirretroviral (TARV) Terapia preventiva da tuberculose Profilaxia com cotrimoxazol Rastreio de antigénio criptocócico e terapia antifúngica preemptiva se positivo

O início da TARV seguirá as recomendações da OMS e nacionais, tipicamente dentro de 2-3 semanas após a admissão hospitalar, exceto para participantes com meningite criptocócica ou tuberculosa, que adiarão a TARV por 4-8 semanas.

População do Estudo e Local

Locais do Estudo:

Hospital Helen Joseph, Joanesburgo, África do Sul Hospital Nacional de Referência Mulago, Campala, Uganda

População-Alvo:

Adultos e adolescentes hospitalizados (≥ 15 anos) com doença avançada por VIH e viremia por CMV detetável.

Critérios de Inclusão:

Idade ≥ 15 anos Infeção por VIH confirmada Contagem de CD4 ≤ 100 células/µL Carga viral de CMV no plasma > 500 UI/mL Capacidade para fornecer consentimento informado (ou através de representante legal se incapacitado)

Critérios de Exclusão:

Suspeita clínica ou diagnóstico de doença de órgão terminal por CMV (incluindo retinite por CMV) Gravidez ou amamentação Contraindicações hematológicas (contagem absoluta de neutrófilos < 1,0 × 10⁹/L, hemoglobina < 8 g/dL, plaquetas < 100 × 10⁹/L) Depuração de creatinina estimada < 40 mL/min ou alanina aminotransferase > 3× limite superior do normal Uso atual de aciclovir em dose elevada ou terapia mielossupressora concomitante (ex., anfotericina B desoxicolato, linezolida) Alergia ou reação adversa prévia ao valganciclovir Incapacidade de engolir comprimidos ou incapacidade esperada para completar o seguimento Condição moribunda com probabilidade de resultar em morte dentro de 48 horas

Procedimentos do Estudo e Seguimento

Rastreio e Consentimento:

Todas as admissões hospitalares serão rastreadas para VIH e contagem de CD4 de acordo com os cuidados de rotina. Indivíduos elegíveis com DAV serão abordados para participação no estudo. O consentimento informado será obtido no idioma preferido do participante. Para aqueles sem capacidade de decisão, será permitido o consentimento por procuração de um representante legalmente autorizado, sendo solicitado novo consentimento se o participante recuperar a capacidade.

Avaliações Basais:

Dados demográficos, histórico clínico, exame físico, estado de TARV, medicação concomitante e testes laboratoriais basais (hematologia, função renal e hepática, carga viral do VIH, contagem de CD4, carga viral do CMV) serão registados em formulários eletrónicos de relato de caso (eCRFs).

Randomização e Tratamento:

Os participantes elegíveis serão randomizados via REDCap para um dos dois braços de tratamento. A medicação do estudo será dispensada dentro de 24 horas após a randomização, e a dosagem será supervisionada por enfermeiros ou pessoal do estudo durante a hospitalização.

Visitas de Seguimento:

Os participantes serão acompanhados diariamente enquanto hospitalizados, depois semanalmente até à semana 4, e nas semanas 8 e 12 após a randomização. Em cada visita, o estado clínico, a adesão à medicação, os sinais vitais e os parâmetros laboratoriais serão revistos. A carga viral do CMV será medida no basal, nos dias 14 e 28, e nas semanas 8 e 12. Hemogramas, creatinina e enzimas hepáticas serão verificados em múltiplos momentos.

Monitorização de Segurança:

Eventos adversos de interesse especial (AESIs) incluem neutropenia grave, anemia, trombocitopenia, disfunção renal e hepatotoxicidade. Participantes que experienciem eventos de grau ≥ 3 serão prontamente avaliados; a medicação do estudo será descontinuada se nenhuma causa alternativa for identificada.

Colheita Farmacocinética (PK):

Amostras PK esparsas serão colhidas 2-3 horas após a dose nos dias 4, 7, 14 e 28 de todos os participantes randomizados. A amostragem PK intensiva será realizada na coorte do subestudo. As amostras de plasma serão analisadas no laboratório do Instituto de Doenças Infecciosas no Uganda.

Subestudo de Imunologia:

Amostras de sangue no basal e em pontos de seguimento selecionados serão utilizadas para análises de citocinas e interferão-gama para caracterizar a resposta imunitária ao antigénio do CMV.

Retirada e Substituição Participantes que descontinuem o fármaco do estudo continuarão o seguimento programado, a menos que o consentimento seja retirado. Os dados recolhidos antes da retirada serão retidos; participantes que se retirem antes das 4 semanas poderão ser substituídos.

Medidas de Resultado

Resultado Primário:

Composto de eventos de segurança (eventos adversos de interesse especial, re-hospitalização ou morte) até 8 semanas após a randomização.

Resultados Secundários:

Segurança: mesmo endpoint composto até 12 semanas. Duração da estadia hospitalar após randomização. Eventos adversos graves até à semana 12. Mortalidade: tempo de sobrevivência e mortalidade por todas as causas às 4 e 12 semanas.

Eficácia:

Redução mediana na carga viral do CMV (log₁₀ UI/mL) do basal ao dia 28 e semana 12. Proporção de participantes com carga viral de CMV indetetável nas semanas 2, 4, 8 e 12.

Tolerabilidade: proporção de participantes que descontinuam a medicação do estudo precocemente. Resistência: presença de mutações do gene da quinase UL97 ou da polimerase de ADN UL54 na semana 4.

Resposta ao tratamento do VIH: proporção que atinge ARN do VIH < 50 cópias/mL às 12 semanas. Parâmetros farmacocinéticos do valganciclovir. Marcadores imunológicos da resposta de citocinas.

Considerações Estatísticas

O estudo tem poder para detetar uma diferença de 20% no endpoint de eficácia primário – redução mediana na carga viral do CMV – entre os braços de tratamento com 90% de poder e um α bilateral de 0,05. Permitindo a atrição, 130 participantes randomizados (65 por braço) serão inscritos.

As análises seguirão o princípio de intenção de tratar. As comparações de eficácia primárias utilizarão a razão da média geométrica da carga viral log₁₀ do CMV com intervalos de confiança de 95%. As análises de segurança resumirão os eventos adversos por frequência e grau com diferenças de risco absolutas entre os braços. Os dados em falta serão tratados utilizando imputação múltipla quando apropriado. Os dados PK serão analisados utilizando modelação não compartimental e de efeitos mistos para explorar relações exposição-resposta.

Monitorização e Relato de Segurança

Todos os eventos adversos, eventos adversos graves (SAEs) e AESIs serão registados nos eCRFs. SAEs considerados relacionados com a intervenção do estudo e inesperados para a população de doentes serão relatados prontamente aos comités de revisão institucionais (IRBs) relevantes e às autoridades reguladoras nacionais de acordo com os requisitos locais.

Um Comité Independente de Monitorização de Dados e Segurança (DSMC) revirá periodicamente os dados de segurança e eficácia descegados. O DSMC incluirá clínicos independentes do Uganda e da África do Sul, o estatístico do ensaio e um presidente. As recomendações do DSMC orientarão o Grupo de Gestão do Ensaio sobre a continuação ou modificação do estudo.

Gestão de Dados

Os dados serão recolhidos eletronicamente utilizando uma plataforma REDCap segura com verificações de intervalo e consistência incorporadas. Folhas de trabalho em papel poderão ser utilizadas temporariamente se a captura eletrónica não estiver disponível. A Unidade de Investigação Clínica do VIH em Joanesburgo manterá a base de dados não identificada num servidor seguro com acesso restrito. Os procedimentos de controlo de qualidade incluem auditorias regulares de dados, resolução de consultas e conformidade com as Boas Práticas de Gestão de Dados Clínicos. A confidencialidade dos participantes será preservada utilizando identificadores codificados; nenhum dado de identificação pessoal sairá do local.

Supervisão Ética e Regulatória

O ensaio será conduzido de acordo com os princípios da Declaração de Helsínquia, das Boas Práticas Clínicas (BPC) e de todas as regulamentações nacionais e institucionais aplicáveis. A aprovação ética será obtida do Comité de Ética de Investigação Humana da Universidade de Witwatersrand, do Conselho Nacional de Ciência e Tecnologia do Uganda e do Comité de Ética de Investigação da London School of Hygiene and Tropical Medicine.

O consentimento informado por escrito será obtido de todos os participantes ou seus representantes autorizados. Os procedimentos de consentimento serão conduzidos nos idiomas preferidos dos participantes, com acomodações para literacia e compreensão. Todos os participantes serão informados de que a participação é voluntária e que a retirada não afetará os seus cuidados médicos.

A confidencialidade dos participantes será mantida através de dados codificados, armazenamento seguro e acesso controlado. A informação clínica será divulgada apenas a entidades autorizadas, como o patrocinador, IRBs e autoridades reguladoras, para fins de monitorização e auditoria.

Governança do Estudo

O Wits Health Consortium serve como patrocinador do ensaio. Os Investigadores Principais incluem o Dr. Mohammed Rassool (África do Sul) e a Dra. Laura Nsangi (Uganda), com supervisão de uma equipa internacional de co-investigadores da London School of Hygiene and Tropical Medicine, do Instituto de Doenças Infecciosas (Uganda), da St George's University of London e da Universidade de Minnesota.

Um Grupo de Gestão do Ensaio (TMG) composto por investigadores e o estatístico do estudo reunir-se-á regularmente para monitorizar o progresso do ensaio, rever dados e aprovar alterações ao protocolo e publicações. Um Comité Consultivo do Ensaio (TAC) independente de académicos externos seniores revirá o progresso aproximadamente a cada seis meses e aconselhará o TMG.

Todos os investigadores completaram o Treino de Proteção de Sujeitos Humanos e declararam não ter conflitos de interesse. O pessoal está coberto por seguro pelas suas instituições empregadoras. O financiamento é fornecido pelo Medical Research Council do Reino Unido.

Impacto Esperado

O ensaio NIRVANA aborda uma grande lacuna no manejo da doença avançada por VIH em contextos de recursos limitados. A viremia por CMV é comum e fortemente associada à mortalidade precoce, mas não existe uma estratégia terapêutica baseada em evidências para a abordar. Ao estabelecer se o valganciclovir reduz de forma segura a carga viral do CMV e ao definir a sua farmacocinética e tolerabilidade nesta população, o NIRVANA fornecerá a base essencial para um ensaio definitivo de Fase 3 dimensionado para detetar benefício de mortalidade.

Se bem-sucedido, os resultados poderão levar a uma intervenção de baixo custo e implementável para reduzir mortes entre pessoas com doença avançada por VIH em todo o mundo.