ValgaNciclovIR CMV-vireemiasta edistyneessä HIV-taudissa (NIRVANA)

Tieteellinen tausta ja perustelu

Huolimatta antiretroviraalisen hoidon (ART) laajasta saatavuudesta, noin 30 prosenttia HIV-positiivisista aikuisista saapuu hoitoon edenneen HIV-taudin (AHD) kanssa, joka määritellään CD4-solujen määräksi < 200 solua/µL tai WHO:n (Maailman terveysjärjestö) vaiheen 3 tai 4 taudiksi. Saharan eteläpuolisessa Afrikassa AHD:ta sairastavien sairaalaan otettujen aikuisten kuolleisuus on edelleen hyväksymättömän korkea, ylittäen tyypillisesti 20 prosentin viikkojen sisällä sairaalahoitoon pääsystä. Tälle erittäin haavoittuvaiselle väestönosalle on kiireellinen tarve väliintuloille, jotka vähentävät varhaista kuolleisuutta.

Sytomegalovirus on kaikkialla esiintyvä herpesvirus, joka pysyy piilevänä ensinfektion jälkeen, mutta voi aktivoitua uudelleen, kun immuniteetti on heikentynyt. AHD:ta sairastavilla henkilöillä CMV:n uudelleenaktivoituminen on yleistä: jopa 50 prosentilla niistä, joiden CD4-solujen määrä on < 100 solua/µL, on havaittavissa CMV-DNA:ta plasmassa. CMV-viremia, jopa ilman elinvaurioita, liittyy lisääntyneeseen kuoleman ja opportunististen infektioiden riskiin. Kuitenkaan mikään ohjeistus ei tällä hetkellä suosittele antiviralista hoitoa CMV-viremialle tässä tilanteessa. Kansainväliset HIV-ohjeistukset korostavat varhaista ART:n aloittamista, mutta varhainen kuolleisuus pysyy korkeana riippumatta ART:n aloitusajankohdasta.

Valgankisikloviri, gankisiklovirin suun kautta otettava prodrogi, on laajalti saatavilla, edullinen ja tehokas CMV:tä vastaan. Sillä on hyvin tunnettu turvallisuusprofiili, vaikka se voi aiheuttaa annokseen liittyvää luuytimen vajaatoimintaa. Havainnointi- ja mekanistiset tutkimukset viittaavat siihen, että CMV saattaa edistää suoraan ja epäsuorasti immuunihäiriöitä, tulehdusta ja kuolleisuutta edenneen HIV-taudin sairastavilla henkilöillä. Jos CMV:n replikaation ennaltaehkäisevä tukahduttaminen vähentää viremiaa ja parantaa hoitotuloksia, se voisi edustaa toteuttamiskelpoista strategiaa kuolleisuuden vähentämiseksi resurssirajoitteisissa olosuhteissa.

NIRVANA-tutkimus arvioi siten, onko valgankisikloviri turvallinen ja tehokas hoito CMV-viremialle AHD:ssa. Farmakokineettista tietoa tästä väestöstä on vähän; tämä tutkimus kuvailee myös lääkealtistuksen sekä sen suhteet viruksen tukahduttamiseen ja toksisuuteen. Löydökset antavat pohjan suuremman vaiheen 3 tutkimuksen suunnittelulle, jolla arvioidaan selviytymishyötyä.

Tutkimuksen tavoitteet ja hypoteesi

Ensisijainen tavoite:

Selvittää, vähentääkö valgankisikloviri turvallisesti CMV-virusta kuormaa verrattuna lumelääkkeeseen sairaalaan otetuilla edenneen HIV-taudin ja CMV-viremian omaavilla aikuisilla.

Toissijaiset tavoitteet:

Arvioida valgankisiklovirin vaikutusta kaikkisyyteen kuolleisuuteen ja uudelleensairaalahoitoon 12 viikon aikana.

Kuvata valgankisiklovirin farmakokinetiikkaa tässä väestössä. Arvioida siedettävyyttä ja haittatapahtumien määriä. Tutkia immuunivasteita, mukaan lukien sytokiiniprofiileja ja interferoni-gamma:n vapautumista CMV-antigeeniin.

Kuvata HIV-viruksen tukahduttaminen viikolla 12 kerrostettuna ART-tilan mukaan. Tarkastella gankisikloviriresistenssimutaatioiden ilmaantumista viikolla 4.

Hypoteesi:

Valgankisikloviri 900 mg kerran päivässä 4 viikon ajan, aloitettuna sairaalaanoton yhteydessä, vähentää merkittävästi CMV-virusta kuormaa verrattuna lumelääkkeeseen ja on turvallinen hoitovaihtoehto AHD:hen liittyvälle CMV-viremialle.

Tutkimussuunnittelu

Tämä on monikeskuksinen, kaksoissokkoutettu, rinnakkaisryhmitelty, satunnaistettu, lumekontrolloitu vaiheen 2b tutkimus, jossa on sisäkkäinen avoimen lipun farmakokineettinen alatutkimus. Kelpoisuuskriteerit täyttävät osallistujat satunnaistetaan 1:1 suhteessa saamaan joko valgankisikloviri tai lumelääke, kerrostettuna tutkimuspaikan ja lähtöarvon CMV-virusta kuorman (> 1000 IU/mL) mukaan. Satunnaistaminen toteutetaan keskitetyn, verkkopohjaisen REDCap-järjestelmän kautta tietokoneella luoduilla lohkoilla allokaatiokätkeytymisen säilyttämiseksi. Molempien ryhmien tutkimustabletit ovat identtiset ulkonäöltään, pakkaukseltaan ja annosteluohjelmaltaan. Osallistujat ja kaikki potilashoidossa ja lopputulosten arvioinnissa mukana olevat tutkimuspaikan henkilöstö pysyvät allokaatiosta sokkotilassa.

Lisäksi 20 valgankisikloviria saavan osallistujan ei-satunnaistettu alatutkimus tarjoaa intensiivistä farmakokineettista näytteenottoa ennen pääsatunnaistetun tutkimuksen alkua.

Osallistujan tutkimuskesto on 12 viikkoa, mukaan lukien 4 viikon tutkimushoito ja 8 viikon hoidon jälkeinen seuranta. Koko tutkimuksen odotetaan kestävän noin 24 kuukautta.

Interventio ja vertailuaine

Kokeellinen ryhmä:

Valgankisikloviri 900 mg kerran päivässä, otettuna suun kautta 28 päivän ajan, alkaen satunnaistamispäivästä. Osallistujat, joiden kreatiniinipuhdistus on 40-60 mL/min, saavat 450 mg päivässä.

Vertailuryhmä:

Vastaavat lumetabletit, identtiset koossa, väriä ja pakkauksessa, annosteltuna kerran päivässä 28 päivän ajan.

Kaikki osallistujat jatkavat **vakiintuneen hoidon (SOC)** saamista edenneen HIV-taudin osalta kansallisten tai paikallisten ohjeistusten mukaisesti, mikä voi sisältää:

Opportunististen infektioiden diagnosointi ja hoito Antiretroviraalisen hoidon (ART) aloittaminen tai uudelleenaloittaminen Tuberkuloosin ehkäisevä hoito Kotrimoksatsolilääkitys Kryptokokki-antigeeniseulonta ja ennaltaehkäisevä sienten vastainen hoito, jos positiivinen

ART:n aloittaminen noudattaa WHO:n ja kansallisia suosituksia, tyypillisesti 2-3 viikon sisällä sairaalaanotosta, lukuun ottamatta osallistujia, joilla on kryptokokki- tai tuberkuloosimeningiitti, jotka lykkäävät ART:ta 4-8 viikolla.

Tutkimusväestö ja -ympäristö

Tutkimuspaikat:

Helen Joseph Hospital, Johannesburg, Etelä-Afrikka Mulago National Referral Hospital, Kampala, Uganda

Kohdeväestö:

Sairaalaan otetut aikuiset ja nuoret (≥ 15 vuotta) edenneen HIV-taudin ja havaittavan CMV-viremian kanssa.

Sisällyttämiskriteerit:

Ikä ≥ 15 vuotta Vahvistettu HIV-infektio CD4-solujen määrä ≤ 100 solua/µL Plasmassa CMV-virusta kuorma > 500 IU/mL Kyky antaa tietoon perustuva suostumus (tai laillisen edustajan kautta, jos kykenemätön)

Poissulkemiskriteerit:

Kliininen epäily tai diagnoosi CMV:n elinvaurioista (mukaan lukien CMV-retiniitti) Raskaus tai imetys Hematologiset vasta-aiheet (absoluuttinen neutrofiilien määrä < 1.0 × 10⁹/L, hemoglobiini < 8 g/dL, verihiutaleet < 100 × 10⁹/L) Arvioitu kreatiniinipuhdistus < 40 mL/min tai alaniiniaminotransferaasi > 3× yläraja Nykyinen suuriannoksinen asyklovirinkäyttö tai samanaikainen luuytimen toimintaa heikentävä hoito (esim. amfoterisiini B deoksikolaatti, linezolidi) Allergia tai aiempi haittareaktio valgankisikloviriin Kykenemättömyys nielemään tabletteja tai odotettu kykenemättömyys suorittaa seurantaa Kuolemaan johtava tila, joka todennäköisesti johtaa kuolemaan 48 tunnin sisällä

Tutkimusmenettelyt ja seuranta

Seulonta ja suostumus:

Kaikkia sairaalaanottoja seulotaan HIV:n ja CD4-solujen määrän osalta rutiinihoidon mukaisesti. Kelpoiset henkilöt AHD:lla otetaan yhteyttä tutkimukseen osallistumiseksi. Tietoon perustuva suostumus saadaan osallistujan ensisijaisella kielellä. Niille, joilla ei ole päätöksentekokykyä, sallitaan laillisen edustajan antama välityssuostumus, ja uusi suostumus haetaan, jos osallistuja palauttaa kyvykkyytensä.

Lähtöarvon arvioinnit:

Demografia, kliininen historia, fyysinen tutkimus, ART-tila, samanaikaiset lääkkeet ja lähtöarvon laboratoriotestit (hematologia, munuais- ja maksatoiminta, HIV-virusta kuorma, CD4-solujen määrä, CMV-virusta kuorma) tallennetaan sähköisiin tapausraporttilomakkeisiin (eCRF).

Satunnaistaminen ja hoito:

Kelpoiset osallistujat satunnaistetaan REDCapin kautta yhteen kahdesta hoitoryhmästä. Tutkimuslääkitys jaetaan 24 tunnin sisällä satunnaistamisesta, ja annostelua valvotaan sairaalahoidon aikana hoito- tai tutkimushenkilöstön toimesta.

Seurantakäynnit:

Osallistujia seurataan päivittäin sairaalassa ollessa, sitten viikoittain viikkoon 4 asti, sekä viikoilla 8 ja 12 satunnaistamisen jälkeen. Jokaisella käynnillä arvioidaan kliininen tila, lääkityksen noudattaminen, elintoimintojen merkit ja laboratoriomittaukset. CMV-virusta kuormaa mitataan lähtöarvossa, päivillä 14 ja 28, sekä viikoilla 8 ja 12. Verenkuva, kreatiniini ja maksaentsyymit tarkistetaan useissa ajankohdissa.

Turvallisuuden seuranta:

Erityisen kiinnostuksen kohteena olevat haittatapahtumat (AESI) sisältävät vakavan neutropenian, anemian, trombosytopenian, munuaistoimintahäiriön ja hepatotoksisuuden. Osallistujia, joilla esiintyy vaiheen ≥ 3 tapahtumia, arvioidaan välittömästi; tutkimuslääkitys keskeytetään, jos vaihtoehtoista syytä ei tunnisteta.

Farmakokineettinen (PK) näytteenotto:

Hajanaisia PK-näytteitä kerätään 2-3 tuntia annoksen jälkeen päivillä 4, 7, 14 ja 28 kaikilta satunnaistetuilta osallistujilta. Intensiivistä PK-näytteenottoa suoritetaan alatutkimuskohortissa. Plasmanäytteitä analysoidaan Infectious Diseases Institute -laboratoriossa Ugandassa.

Immunologia-alatutkimus:

Verenäytteet lähtöarvossa ja valituissa seuranta-ajankohdissa käytetään sytokiini- ja interferoni-gamma-analyysiin CMV-antigeeniin liittyvän immuunivasteen kuvaamiseksi.

Keskeyttäminen ja korvaaminen Tutkimuslääkkeen keskeyttävät osallistujat jatkavat suunniteltua seurantaa, ellei suostumusta peruta. Keskeyttämistä ennen kerättyjä tietoja säilytetään; osallistujat, jotka keskeyttävät ennen 4 viikkoa, voidaan korvata.

Lopputulosmittarit

Ensisijainen lopputulos:

Yhdistelmä turvallisuustapahtumista (erityisen kiinnostuksen kohteena olevat haittatapahtumat, uudelleensairaalahoito tai kuolema) 8 viikon sisällä satunnaistamisesta.

Toissijaiset lopputulokset:

Turvallisuus: sama yhdistelmäloppupiste 12 viikon sisällä. Sairaalahoidon pituus satunnaistamisen jälkeen. Vakavat haittatapahtumat viikkoon 12 asti. Kuolleisuus: selviytymisaika ja kaikkisyyteen kuolleisuus viikoilla 4 ja 12.

Tehokkuus:

CMV-virusta kuorman mediaanivähennys (log₁₀ IU/mL) lähtöarvosta päivään 28 ja viikkoon 12.

Osallistujien osuus, joilla on havaitsematon CMV-virusta kuorma viikoilla 2, 4, 8 ja 12.

Siedettävyys: osallistujien osuus, jotka keskeyttävät tutkimuslääkityksen varhaisessa vaiheessa. Resistenssi: UL97-kinaasin tai UL54-DNA-polymeraasigeenin mutaatioiden esiintyminen viikolla 4.

HIV-hoidon vaste: osuus, joka saavuttaa HIV-RNA:n < 50 kopiota/mL viikolla 12.

Valgankisiklovirin farmakokineettiset parametrit. Sytokiinivasteen immunologiset merkkiaineet.

Tilastolliset näkökohdat

Tutkimuksella on riittävä teho havaitsemaan 20 prosentin ero ensisijaisen tehokkuusloppupisteen – CMV-virusta kuorman mediaanivähennyksen – välillä hoitoryhmien välillä 90 prosentin voimalla ja kaksisuuntaisella α:lla 0.05. Vähenemistä huomioiden satunnaistetaan 130 osallistujaa (65 per ryhmä).

Analyysit noudattavat tarkoituksenmukaisen hoitoryhmän periaatetta. Ensisijaiset tehokkuusvertailut käyttävät log₁₀ CMV-virusta kuorman geometrista keskiarvoa suhteessa 95 prosentin luottamusvälillä. Turvallisuusanalyysit tiivistävät haittatapahtumat taajuuden ja vaiheen mukaan absoluuttisilla riskieroilla ryhmien välillä. Puuttuvia tietoja käsitellään usean imputaation avulla, kun sopivaa. PK-tietoja analysoidaan käyttäen sekä ei-kompartimenttimallinnusta että sekoitettuja vaikutusmalleja altistus-vastesuhteiden tutkimiseksi.

Turvallisuuden seuranta ja raportointi

Kaikki haittatapahtumat, vakavat haittatapahtumat (SAE) ja AESI:t tallennetaan eCRF:ihin. Tutkimusinterventioon liittyviksi ja potilasväestölle odottamattomiksi katsotut SAE:t raportoidaan välittömästi asianomaisille institutionaalisille eettisille toimikunnille (IRB) ja kansallisille sääntelyviranomaisille paikallisten vaatimusten mukaisesti.

Riippumaton Tietoturva- ja seurantakomitea (DSMC) tarkastelee säännöllisesti sokkotilan purettuja turvallisuus- ja tehokkuustietoja. DSMC sisältää riippumattomia kliinikoita Ugandasta ja Etelä-Afrikasta, tutkimuksen tilastotieteilijän ja puheenjohtajan. DSMC:n suositukset ohjaavat Tutkimuksen johtoryhmää tutkimuksen jatkamisen tai muuttamisen suhteen.

Tietojen hallinta

Tiedot kerätään sähköisesti turvallisen REDCap-alustan avulla, jossa on sisäänrakennetut alue- ja yhdenmukaisuustarkistukset. Paperilomakkeita voidaan käyttää tilapäisesti, jos sähköistä tallennusta ei ole saatavilla. Johannesburgin Clinical HIV Research Unit ylläpitää tunnistamattomaksi tehtyä tietokantaa turvallisella palvelimella rajoitetulla pääsyllä. Laadunvalvontamenettelyt sisältävät säännölliset tietotarkastukset, kyselyiden ratkaisemisen ja hyvän kliinisen tietojen hallintakäytännön noudattamisen. Osallistujien luottamuksellisuus säilytetään käyttäen koodattuja tunnisteita; henkilökohtaisesti tunnistavia tietoja ei lähetetä tutkimuspaikalta.

Eettinen ja sääntelyvalvonta

Tutkimus suoritetaan Helsingin julistuksen periaatteiden, hyvän kliinisen käytännön (GCP) ja kaikkien sovellettavien kansallisten ja institutionaalisten säädösten mukaisesti. Eettinen hyväksyntä saadaan University of the Witwatersrandin Ihmistutkimuksen eettiseltä toimikunnalta, Ugandan kansalliselta tiede- ja teknologianeuvostolta ja London School of Hygiene and Tropical Medicinein tutkimuseettiseltä toimikunnalta.

Kirjallinen tietoon perustuva suostumus saadaan kaikilta osallistujilta tai heidän valtuutetuilta edustajiltaan. Suostumusmenettelyt suoritetaan osallistujien ensisijaisilla kielillä, mukautuksin lukutaidolle ja ymmärtämiselle. Kaikille osallistujille kerrotaan, että osallistuminen on vapaaehtoista ja että keskeyttäminen ei vaikuta heidän lääketieteelliseen hoitoonsa.

Osallistujien luottamuksellisuus säilytetään koodattujen tietojen, turvallisen varastoinnin ja kontrolloidun pääsyn avulla. Kliinistä tietoa luovutetaan vain valtuutetuille tahoille, kuten rahoittajalle, IRB:ille ja sääntelyviranomaisille valvonta- ja tarkastustarkoituksiin.

Tutkimuksen hallinto

Wits Health Consortium toimii tutkimuksen rahoittajana. Päätutkijoina ovat tohtori Mohammed Rassool (Etelä-Afrikka) ja tohtori Laura Nsangi (Uganda), ja kansainvälinen tutkijatiimi London School of Hygiene and Tropical Medicinesta, Infectious Diseases Institutesta (Uganda), St George's University of Londonista ja University of Minnesotasta valvoo. Tutkimuksen johtoryhmä (TMG), johon kuuluvat tutkijat ja tutkimuksen tilastotieteilijä, kokoontuu säännöllisesti seuratakseen tutkimuksen edistymistä, tarkastella tietoja ja hyväksyä protokollamuutokset ja julkaisut. Riippumaton Tutkimuksen neuvottelukunta (TAC), joka koostuu ulkoisista vanhemmista akateemisista henkilöistä, tarkastelee edistymistä noin kuuden kuukauden välein ja neuvoo TMG:tä.

Kaikki tutkijat ovat suorittaneet ihmiskokeiden suojelukoulutuksen ja ilmoittaneet olevansa ristiriidattomia. Henkilöstö on työnantajiensa vakuuttama. Rahoituksen tarjoaa Yhdistyneen kuningaskunnan lääketieteellinen tutkimusneuvosto.

Odotettu vaikutus

NIRVANA-tutkimus käsittelee merkittävää aukkoa edenneen HIV-taudin hoidossa resurssirajoitteisissa olosuhteissa. CMV-viremia on yleistä ja vahvasti yhteydessä varhaiseen kuolleisuuteen, mutta siihen ei ole näyttöön perustuvaa terapeuttista strategiaa. Vahvistamalla, vähentääkö valgankisikloviri turvallisesti CMV-virusta kuormaa ja määrittelemällä sen farmakokinetiikan ja siedettävyyden tässä väestössä, NIRVANA tarjoaa välttämättömän perustan lopulliselle vaiheen 3 tutkimukselle, jolla on teho havaita kuolleisuushyöty.

Jos onnistunut, löydökset voivat johtaa edulliseen, toteuttamiskelpoiseen väliintuloon vähentämään kuolemia edenneen HIV-taudin sairastavilla henkilöillä maailmanlaajuisesti.