ValgaNciclovIR pro CMV virémii u pokročilého HIV onemocnění (NIRVANA)

Vědecké pozadí a zdůvodnění

Navzdory široké dostupnosti antiretrovirové terapie (ART) přibližně 30 procent dospělých s HIV stále přichází do péče s pokročilým HIV onemocněním (AHD), definovaným jako počet CD4 < 200 buněk/μl nebo onemocnění ve 3. či 4. stádiu podle Světové zdravotnické organizace (WHO). V subsaharské Africe zůstává úmrtnost hospitalizovaných dospělých s AHD nepřijatelně vysoká, obvykle přesahující 20 procent během několika týdnů od přijetí. Existuje naléhavá potřeba intervencí, které sníží časnou úmrtnost u této extrémně zranitelné populace.

Cytomegalovirus je všudypřítomný herpesvirus, který po primární infekci zůstává latentní, ale může se reaktivovat, když je imunita oslabena. U jedinců s AHD je reaktivace CMV běžná: až 50 procent těch s počtem CD4 < 100 buněk/μl má detekovatelnou DNA CMV v plazmě. CMV virémie, dokonce i bez onemocnění konkrétního orgánu, je spojena se zvýšeným rizikem úmrtí a oportunních infekcí. Žádné současné směrnice však nedoporučují antivirovou terapii pro CMV virémii v tomto kontextu. Mezinárodní směrnice pro HIV zdůrazňují včasné zahájení ART, přesto zůstává časná úmrtnost vysoká bez ohledu na načasování ART.

Valganciklovir, orální proléčivo gancikloviru, je široce dostupný, cenově dostupný a účinný proti CMV. Má dobře charakterizovaný bezpečnostní profil, i když může způsobit dávkově závislou supresi kostní dřeně. Observační a mechanistické studie naznačují, že CMV může přímo i nepřímo přispívat k imunitní dysfunkci, zánětu a úmrtnosti u lidí s pokročilým HIV onemocněním. Pokud preventivní potlačení replikace CMV sníží virémii a zlepší výsledky, mohlo by to představovat proveditelnou strategii ke snížení úmrtnosti v prostředí s omezenými zdroji.

Studie NIRVANA proto posoudí, zda je valganciklovir bezpečnou a účinnou terapií pro CMV virémii u AHD. Farmakokinetická data v této populaci jsou vzácná; tato studie také popíše expozici léku a vztahy s virovou supresí a toxicitou. Zjištění poskytnou podklady pro návrh větší studie fáze 3, která bude mít dostatečnou sílu k vyhodnocení přínosu pro přežití.

Studijní cíle a hypotéza

Primární cíl:

Zjistit, zda valganciklovir bezpečně snižuje virovou nálož CMV ve srovnání s placebem u hospitalizovaných dospělých s pokročilým HIV onemocněním a CMV virémií.

Sekundární cíle:

Posoudit účinek valgancikloviru na úmrtnost ze všech příčin a rehospitalizaci do 12 týdnů. Charakterizovat farmakokinetiku valgancikloviru v této populaci. Vyhodnotit snášenlivost a míru nežádoucích příhod. Prozkoumat imunitní odpovědi, včetně cytokinových profilů a uvolnění interferonu-gama na CMV antigen. Popsat supresi HIV virémie ve 12. týdnu stratifikovanou podle stavu ART. Prozkoumat výskyt mutací rezistence na ganciklovir ve 4. týdnu.

Hypotéza:

Valganciklovir 900 mg jednou denně po dobu 4 týdnů, zahájený při přijetí do nemocnice, významně sníží virovou nálož CMV ve srovnání s placebem a bude bezpečnou terapeutickou možností pro CMV virémii spojenou s AHD.

Studijní design

Jedná se o multicentrickou, dvojitě zaslepenou, paralelně skupinovou, randomizovanou, placebem kontrolovanou studii fáze 2b s vnořenou otevřenou farmakokinetickou podstudii. Účastníci splňující kritéria způsobilosti budou randomizováni v poměru 1:1 k přijímání valgancikloviru nebo placeba, stratifikováni podle místa a výchozí virové nálože CMV (> 1000 IU/ml). Randomizace bude provedena prostřednictvím centrálního webového systému REDCap pomocí počítačově generovaných bloků k zachování utajení alokace. Studijní tablety pro obě ramena jsou identické ve vzhledu, balení a dávkovacím schématu. Účastníci a všichni pracovníci místa zapojení do péče o pacienty a hodnocení výsledků zůstanou zaslepeni vůči alokaci.

Další nerandomizovaná podstudie 20 účastníků přijímajících valganciklovir poskytne intenzivní farmakokinetické odběry před zahájením hlavní randomizované studie.

Doba trvání studie na účastníka je 12 týdnů, včetně 4 týdnů studijní léčby a 8 týdnů sledování po léčbě. Celková studie se očekává, že bude trvat přibližně 24 měsíců.

Intervence a komparátor

Experimentální rameno:

Valganciklovir 900 mg jednou denně, podávaný orálně po dobu 28 dnů, počínaje dnem randomizace. Účastníci s clearance kreatininu 40-60 ml/min budou dostávat 450 mg denně.

Kontrolní rameno:

Odpovídající placebo tablety, identické ve velikosti, barvě a balení, podávané jednou denně po dobu 28 dnů.

Všichni účastníci budou i nadále dostávat **standardní péči (SOC)** pro pokročilé HIV onemocnění podle národních nebo místních směrnic, která může zahrnovat:

Diagnostiku a léčbu oportunních infekcí Zahájení nebo opětovné zahájení antiretrovirové terapie (ART) Preventivní terapii tuberkulózy Profylaxi kotrimoxazolem Screening na kryptokokový antigen a preventivní antimykotickou terapii, pokud je pozitivní

Zahájení ART bude následovat doporučení WHO a národní doporučení, obvykle do 2-3 týdnů od přijetí do nemocnice, s výjimkou účastníků s kryptokokovou nebo tuberkulózní meningitidou, kteří odloží ART na 4-8 týdnů.

Studijní populace a prostředí

Studijní místa:

Nemocnice Helen Joseph, Johannesburg, Jihoafrická republika Národní referenční nemocnice Mulago, Kampala, Uganda

Cílové populace:

Hospitalizovaní dospělí a adolescenti (≥ 15 let) s pokročilým HIV onemocněním a detekovatelnou CMV virémií.

Kritéria zařazení:

Věk ≥ 15 let Potvrzená HIV infekce Počet CD4 ≤ 100 buněk/μl Plazmatická virová nálož CMV > 500 IU/ml Schopnost poskytnout informovaný souhlas (nebo prostřednictvím zákonného zástupce, pokud je neschopný)

Kritéria vyloučení:

Klinické podezření nebo diagnóza onemocnění konkrétního orgánu CMV (včetně CMV retinitidy) Těhotenství nebo kojení Hematologické kontraindikace (absolutní počet neutrofilů < 1,0 × 10⁹/l, hemoglobin < 8 g/dl, trombocyty < 100 × 10⁹/l) Odhadovaná clearance kreatininu < 40 ml/min nebo alaninaminotransferáza > 3× horní hranice normy Současné užívání vysokých dávek acikloviru nebo současná myelosupresivní terapie (např. amfotericin B deoxycholát, linezolid) Alergie nebo předchozí nežádoucí reakce na valganciklovir Neschopnost polykat tablety nebo očekávaná neschopnost dokončit sledování Moribundní stav pravděpodobně vedoucí k úmrtí do 48 hodin

Studijní procedury a sledování

Vyšetření a souhlas:

Všichni přijatí do nemocnice budou vyšetřeni na HIV a počet CD4 podle rutinní péče. Osoby způsobilé s AHD budou osloveny ohledně účasti ve studii. Informovaný souhlas bude získán v preferovaném jazyce účastníka. Pro ty, kteří postrádají rozhodovací schopnost, bude povolen zastupitelský souhlas od zákonně zmocněného zástupce, s opětovným získáním souhlasu, pokud účastník získá schopnost zpět.

Výchozí hodnocení:

Demografické údaje, klinická anamnéza, fyzikální vyšetření, stav ART, současné léky a výchozí laboratorní testy (hematologie, renální a jaterní funkce, virová nálož HIV, počet CD4, virová nálož CMV) budou zaznamenány v elektronických záznamech případů (eCRF).

Randomizace a léčba:

Způsobilí účastníci budou randomizováni prostřednictvím REDCap do jednoho ze dvou léčebných ramen. Studijní léčivo bude vydáno do 24 hodin od randomizace a dávkování bude během hospitalizace dohlíženo ošetřovatelským nebo studijním personálem.

Návštěvy sledování:

Účastníci budou sledováni denně, dokud budou v nemocnici, poté týdně do 4. týdne a v 8. a 12. týdnu po randomizaci. Při každé návštěvě bude přezkoumán klinický stav, adherence k lékům, vitální funkce a laboratorní parametry. Virová nálož CMV bude měřena na začátku, ve dnech 14 a 28 a v týdnech 8 a 12. Krevní obraz, kreatinin a jaterní enzymy budou kontrolovány v několika časových bodech.

Monitorování bezpečnosti:

Zvláště sledované nežádoucí příhody (AESI) zahrnují těžkou neutropenii, anémii, trombocytopenii, renální dysfunkci a hepatotoxicitu. Účastníci, kteří zažijí události stupně ≥ 3, budou neprodleně vyšetřeni; studijní léčivo bude přerušeno, pokud nebude identifikována alternativní příčina.

Farmakokinetické (PK) odběry:

Řídké PK vzorky budou odebrány 2-3 hodiny po podání dávky ve dnech 4, 7, 14 a 28 od všech randomizovaných účastníků. Intenzivní PK odběry budou provedeny v kohortě podstudie. Plazmatické vzorky budou analyzovány v laboratoři Institutu infekčních chorob v Ugandě.

Imunologická podstudie:

Krevní vzorky na začátku a ve vybraných bodech sledování budou použity pro analýzy cytokinů a interferonu-gama k charakterizaci imunitní odpovědi na CMV antigen.

Odstoupení a nahrazení Účastníci přerušující studijní léčivo budou pokračovat v plánovaném sledování, pokud není souhlas odvolán. Data shromážděná před odstoupením budou zachována; účastníci odstoupivší před 4 týdny mohou být nahrazeni.

Výsledné ukazatele

Primární výsledek:

Kombinace bezpečnostních událostí (zvláště sledované nežádoucí příhody, rehospitalizace nebo úmrtí) do 8 týdnů po randomizaci.

Sekundární výsledky:

Bezpečnost: stejný kombinovaný koncový bod do 12 týdnů. Délka hospitalizace po randomizaci. Závažné nežádoucí příhody do 12. týdne. Úmrtnost: doba přežití a úmrtnost ze všech příčin ve 4. a 12. týdnu.

Účinnost:

Medián snížení virové nálože CMV (log₁₀ IU/ml) od začátku do dne 28 a týdne 12. Podíl účastníků s nedetekovatelnou virovou náloží CMV v týdnech 2, 4, 8 a 12.

Snášenlivost: podíl účastníků předčasně přerušujících studijní léčivo. Rezistence: přítomnost mutací genu kinázy UL97 nebo DNA polymerázy UL54 ve 4. týdnu.

Odpověď na léčbu HIV: podíl dosahujících HIV RNA < 50 kopií/ml ve 12. týdnu.

Farmakokinetické parametry valgancikloviru. Imunologické markery cytokinové odpovědi.

Statistické úvahy

Studie má dostatečnou sílu k detekci 20procentního rozdílu v primárním účinnostním koncovém bodě – mediánu snížení virové nálože CMV – mezi léčebnými rameny s 90procentní silou a oboustranným α 0,05. S ohledem na odpadnutí bude zařazeno 130 randomizovaných účastníků (65 na rameno).

Analýzy budou následovat princip záměru k léčbě. Primární účinnostní srovnání použijí geometrický průměrný poměr log₁₀ virové nálože CMV s 95procentními intervaly spolehlivosti. Bezpečnostní analýzy shrnou nežádoucí příhody podle frekvence a stupně s absolutními rozdíly rizik mezi rameny. Chybějící data budou řešena pomocí vícenásobné imputace, pokud je to vhodné. PK data budou analyzována pomocí nekompartmentálního a smíšeného efektového modelování k prozkoumání vztahů expozice a odpovědi.

Monitorování a hlášení bezpečnosti

Všechny nežádoucí příhody, závažné nežádoucí příhody (SAE) a AESI budou zaznamenány v eCRF. SAE považované za související se studijní intervencí a neočekávané pro pacientskou populaci budou neprodleně hlášeny příslušným institucionálním revizním komisím (IRB) a národním regulačním orgánům podle místních požadavků.

Nezávislý Výbor pro monitorování bezpečnosti a dat (DSMC) bude pravidelně přezkoumávat nezaslepená bezpečnostní a účinnostní data. DSMC bude zahrnovat nezávislé kliniky z Ugandy a Jihoafrické republiky, statistiky studie a předsedu. Doporučení DSMC povedou Skupinu pro řízení studie (TMG) v pokračování nebo modifikaci studie.

Správa dat

Data budou shromažďována elektronicky pomocí zabezpečené platformy REDCap s vestavěnými kontrolami rozsahu a konzistence. Papírové pracovní listy mohou být dočasně použity, pokud elektronický sběr není k dispozici. Jednotka klinického výzkumu HIV v Johannesburgu bude udržovat anonymizovanou databázi na zabezpečeném serveru s omezeným přístupem. Postupy kontroly kvality zahrnují pravidelné audity dat, řešení dotazů a dodržování Správné klinické praxe pro správu dat. Důvěrnost účastníků bude zachována pomocí kódovaných identifikátorů; žádná osobně identifikační data neopustí místo.

Etický a regulační dohled

Studie bude provedena v souladu s principy Helsinské deklarace, Správné klinické praxe (GCP) a všech platných národních a institucionálních předpisů. Etické schválení bude získáno od Etické komise pro výzkum na lidech University of the Witwatersrand, Ugandské národní rady pro vědu a technologii a Etické komise pro výzkum Londýnské školy hygieny a tropické medicíny.

Písemný informovaný souhlas bude získán od všech účastníků nebo jejich autorizovaných zástupců. Postupy souhlasu budou provedeny v preferovaných jazycích účastníků, s úpravami pro gramotnost a porozumění. Všichni účastníci budou informováni, že účast je dobrovolná a že odstoupení neovlivní jejich lékařskou péči.

Důvěrnost účastníků bude zachována prostřednictvím kódovaných dat, zabezpečeného uložení a kontrolovaného přístupu. Klinické informace budou poskytnuty pouze autorizovaným subjektům, jako je sponzor, IRB a regulační orgány, pro účely monitorování a auditu.

Řízení studie

Konzorcium Wits Health slouží jako sponzor studie. Hlavními vyšetřovateli jsou Dr. Mohammed Rassool (Jihoafrická republika) a Dr. Laura Nsangi (Uganda), s dohledem mezinárodního týmu spoluvyšetřovatelů z Londýnské školy hygieny a tropické medicíny, Institutu infekčních chorob (Uganda), Univerzity sv. Jiří v Londýně a Univerzity v Minnesotě.

Skupina pro řízení studie (TMG) složená z vyšetřovatelů a statistiky studie se bude pravidelně scházet k monitorování pokroku studie, přezkoumání dat a schvalování změn protokolu a publikací. Nezávislý Poradní výbor pro studii (TAC) složený z externích seniorních akademiků bude přezkoumávat pokrok přibližně každých šest měsíců a radit TMG.

Všichni vyšetřovatelé dokončili školení o ochraně lidských subjektů a deklarovali žádné střety zájmů. Personál je pojištěn svými zaměstnávajícími institucemi. Financování je poskytováno Radou pro lékařský výzkum Spojeného království.

Očekávaný dopad

Studie NIRVANA řeší hlavní mezeru v managementu pokročilého HIV onemocnění v prostředí s omezenými zdroji. CMV virémie je běžná a silně spojena s časnou úmrtností, přesto neexistuje žádná léčebná strategie založená na důkazech, která by ji řešila. Tím, že stanoví, zda valganciklovir bezpečně snižuje virovou nálož CMV, a definuje jeho farmakokinetiku a snášenlivost v této populaci, NIRVANA poskytne nezbytný základ pro definitivní studii fáze 3 s dostatečnou silou k detekci přínosu pro přežití.

Pokud bude úspěšná, zjištění by mohla vést k nízkonákladové, proveditelné intervenci ke snížení úmrtí u lidí s pokročilým HIV onemocněním po celém světě.