ВалгаНцикловиР при ЦМВ-виремии при запущенной ВИЧ-инфекции (NIRVANA)

Научная база и обоснование

Несмотря на широкую доступность антиретровирусной терапии (АРТ), примерно 30 процентов взрослых с ВИЧ продолжают обращаться за помощью с поздней стадией ВИЧ-инфекции (AHD), определяемой как количество CD4 < 200 клеток/мкл или заболевание 3-й или 4-й стадии по классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). В странах Африки к югу от Сахары смертность среди госпитализированных взрослых с AHD остается неприемлемо высокой, обычно превышая 20 процентов в течение нескольких недель после поступления. Существует острая необходимость в мероприятиях, снижающих раннюю смертность в этой крайне уязвимой популяции.

Цитомегаловирус — это повсеместно распространенный герпесвирус, который остается латентным после первичной инфекции, но может реактивироваться при нарушении иммунитета. У лиц с AHD реактивация ЦМВ является обычным явлением: до 50 процентов тех, у кого количество CD4 < 100 клеток/мкл, имеют определяемую ДНК ЦМВ в плазме. ЦМВ-виремия, даже без поражения органов-мишеней, связана с повышенным риском смерти и оппортунистических инфекций. Однако в настоящее время ни одни руководства не рекомендуют противовирусную терапию при ЦМВ-виремии в этой ситуации. Международные руководства по ВИЧ подчеркивают важность раннего начала АРТ, однако ранняя смертность остается высокой независимо от сроков начала АРТ.

Валганцикловир, пероральный пролекарство ганцикловира, широко доступен, доступен по цене и эффективен против ЦМВ. Он имеет хорошо изученный профиль безопасности, хотя может вызывать дозозависимое угнетение костного мозга. Наблюдательные и механистические исследования позволяют предположить, что ЦМВ может прямо и косвенно способствовать иммунной дисфункции, воспалению и смертности среди людей с поздней стадией ВИЧ-инфекции. Если превентивное подавление репликации ЦМВ снижает виремию и улучшает исходы, это может представлять собой осуществимую стратегию снижения смертности в условиях ограниченных ресурсов.

Таким образом, исследование NIRVANA оценит, является ли валганцикловир безопасной и эффективной терапией при ЦМВ-виремии у пациентов с AHD. Данные о фармакокинетике в этой популяции скудны; данное исследование также опишет воздействие препарата и взаимосвязь с вирусной супрессией и токсичностью. Полученные результаты послужат основой для разработки более крупного исследования фазы 3, способного оценить преимущество в выживаемости.

Цели и гипотеза исследования

Основная цель:

Определить, безопасно ли валганцикловир снижает вирусную нагрузку ЦМВ по сравнению с плацебо среди госпитализированных взрослых с поздней стадией ВИЧ-инфекции и ЦМВ-виремией.

Второстепенные цели:

Оценить влияние валганцикловира на общую смертность и повторную госпитализацию в течение 12 недель. Охарактеризовать фармакокинетику валганцикловира в этой популяции. Оценить переносимость и частоту нежелательных явлений. Изучить иммунные ответы, включая профили цитокинов и высвобождение интерферона-гамма в ответ на антиген ЦМВ. Описать супрессию ВИЧ на 12-й неделе, стратифицированную по статусу АРТ. Изучить появление мутаций устойчивости к ганцикловиру на 4-й неделе.

Гипотеза:

Валганцикловир в дозе 900 мг один раз в сутки в течение 4 недель, начатый при поступлении в стационар, значительно снизит вирусную нагрузку ЦМВ по сравнению с плацебо и будет безопасным терапевтическим вариантом при ЦМВ-виремии, ассоциированной с AHD.

Дизайн исследования

Это многоцентровое, двойное слепое, параллельное, рандомизированное, плацебо-контролируемое исследование фазы 2b с вложенным открытым фармакокинетическим подисследованием. Участники, соответствующие критериям отбора, будут рандомизированы в соотношении 1:1 для получения валганцикловира или плацебо, стратифицированы по месту исследования и исходной вирусной нагрузке ЦМВ (> 1000 МЕ/мл). Рандомизация будет осуществляться через централизованную веб-систему REDCap с использованием компьютерно-генерируемых блоков для сохранения сокрытия распределения. Исследуемые таблетки для обеих групп идентичны по внешнему виду, упаковке и графику приема. Участники и весь персонал исследовательского центра, участвующий в ведении пациентов и оценке исходов, останутся слепыми к распределению.

Дополнительное нерандомизированное подисследование с участием 20 пациентов, получающих валганцикловир, обеспечит интенсивный фармакокинетический отбор проб до начала основного рандомизированного исследования.

Продолжительность исследования на одного участника составляет 12 недель, включая 4 недели исследуемого лечения и 8 недель постлечебного наблюдения. Ожидается, что общая продолжительность исследования составит примерно 24 месяца.

Вмешательство и компаратор

Экспериментальная группа:

Валганцикловир 900 мг один раз в сутки, принимаемый перорально в течение 28 дней, начиная со дня рандомизации. Участники с клиренсом креатинина 40-60 мл/мин будут получать 450 мг ежедневно.

Контрольная группа:

Соответствующие таблетки плацебо, идентичные по размеру, цвету и упаковке, вводимые один раз в сутки в течение 28 дней.

Все участники продолжат получать **стандартную терапию (SOC)** поздней стадии ВИЧ-инфекции в соответствии с национальными или местными руководствами, которая может включать:

Диагностику и лечение оппортунистических инфекций Инициацию или возобновление антиретровирусной терапии (АРТ) Профилактическую терапию туберкулеза Профилактику котримоксазолом Скрининг на криптококковый антиген и превентивную противогрибковую терапию при положительном результате

Начало АРТ будет следовать рекомендациям ВОЗ и национальным рекомендациям, обычно в течение 2-3 недель после госпитализации, за исключением участников с криптококковым или туберкулезным менингитом, которые отложат начало АРТ на 4-8 недель.

Исследуемая популяция и условия проведения

Исследовательские центры:

Больница Хелен Джозеф, Йоханнесбург, Южная Африка Национальная реферальная больница Мулаго, Кампала, Уганда

Целевая популяция:

Госпитализированные взрослые и подростки (≥ 15 лет) с поздней стадией ВИЧ-инфекции и определяемой ЦМВ-виремией.

Критерии включения:

Возраст ≥ 15 лет Подтвержденная ВИЧ-инфекция Количество CD4 ≤ 100 клеток/мкл Вирусная нагрузка ЦМВ в плазме > 500 МЕ/мл Способность дать информированное согласие (или через законного представителя, если недееспособен)

Критерии исключения:

Клиническое подозрение или диагноз поражения органов-мишеней ЦМВ (включая ЦМВ-ретинит) Беременность или грудное вскармливание Гематологические противопоказания (абсолютное количество нейтрофилов < 1,0 × 10⁹/л, гемоглобин < 8 г/дл, тромбоциты < 100 × 10⁹/л) Расчетный клиренс креатинина < 40 мл/мин или аланинаминотрансфераза > 3× верхнего предела нормы Текущее применение ацикловира в высоких дозах или сопутствующая миелосупрессивная терапия (например, амфотерицин B дезоксихолат, линезолид) Аллергия или предшествующая нежелательная реакция на валганцикловир Неспособность глотать таблетки или ожидаемая неспособность завершить наблюдение Агональное состояние, вероятно приводящее к смерти в течение 48 часов

Процедуры исследования и наблюдение

Скрининг и согласие:

Все поступающие в стационар будут проходить скрининг на ВИЧ и определение количества CD4 в рамках обычного ухода. Подходящим лицам с AHD будет предложено участие в исследовании. Информированное согласие будет получено на предпочитаемом языке участника. Для тех, кто лишен дееспособности, будет разрешено согласие представителя от законного уполномоченного представителя, с повторным получением согласия, если участник восстановит дееспособность.

Исходные оценки:

Демографические данные, клинический анамнез, физикальное обследование, статус АРТ, сопутствующие лекарства и исходные лабораторные тесты (гематология, функции почек и печени, вирусная нагрузка ВИЧ, количество CD4, вирусная нагрузка ЦМВ) будут занесены в электронные карты наблюдения (eCRF).

Рандомизация и лечение:

Подходящие участники будут рандомизированы через REDCap в одну из двух групп лечения. Исследуемый препарат будет выдан в течение 24 часов после рандомизации, а прием будет контролироваться медсестрами или персоналом исследования во время госпитализации.

Визиты наблюдения:

Участники будут наблюдаться ежедневно во время пребывания в стационаре, затем еженедельно до 4-й недели, а также на 8-й и 12-й неделях после рандомизации. На каждом визите будет оцениваться клиническое состояние, приверженность лечению, жизненные показатели и лабораторные параметры. Вирусная нагрузка ЦМВ будет измеряться на исходном уровне, на 14-й и 28-й дни, а также на 8-й и 12-й неделях. Анализы крови, креатинин и печеночные ферменты будут проверяться в несколько моментов времени.

Мониторинг безопасности:

Нежелательные явления особого интереса (AESI) включают тяжелую нейтропению, анемию, тромбоцитопению, дисфункцию почек и гепатотоксичность. Участники, испытывающие события степени ≥ 3, будут немедленно обследованы; исследуемый препарат будет отменен, если не будет выявлено альтернативной причины.

Фармакокинетический (ФК) отбор проб:

Разреженные ФК-образцы будут собираться через 2-3 часа после приема дозы на 4-й, 7-й, 14-й и 28-й дни у всех рандомизированных участников. Интенсивный ФК-отбор проб будет проводиться в когорте подисследования. Образцы плазмы будут проанализированы в лаборатории Института инфекционных болезней в Уганде.

Иммунологическое подисследование:

Образцы крови на исходном уровне и в выбранные моменты наблюдения будут использоваться для анализа цитокинов и интерферона-гамма для характеристики иммунного ответа на антиген ЦМВ.

Выбывание и замена Участники, прекратившие прием исследуемого препарата, продолжат плановое наблюдение, если только не отзовут согласие. Данные, собранные до выбывания, будут сохранены; участники, выбывшие до 4 недель, могут быть заменены.

Показатели исходов

Первичный исход:

Композитный показатель событий безопасности (нежелательные явления особого интереса, повторная госпитализация или смерть) до 8 недель после рандомизации.

Вторичные исходы:

Безопасность: тот же композитный конечный пункт до 12 недель. Продолжительность пребывания в стационаре после рандомизации. Серьезные нежелательные явления в течение 12 недель. Смертность: время выживания и общая смертность на 4-й и 12-й неделях.

Эффективность:

Медианное снижение вирусной нагрузки ЦМВ (log₁₀ МЕ/мл) с исходного уровня до 28-го дня и 12-й недели. Доля участников с неопределяемой вирусной нагрузкой ЦМВ на 2-й, 4-й, 8-й и 12-й неделях.

Переносимость: доля участников, досрочно прекративших прием исследуемого препарата. Устойчивость: наличие мутаций в гене киназы UL97 или ДНК-полимеразы UL54 на 4-й неделе.

Ответ на лечение ВИЧ: доля достигших уровня РНК ВИЧ < 50 копий/мл на 12-й неделе.

Фармакокинетические параметры валганцикловира. Иммунологические маркеры цитокинового ответа.

Статистические соображения

Исследование обладает достаточной мощностью для обнаружения 20-процентной разницы в первичном конечном пункте эффективности — медианном снижении вирусной нагрузки ЦМВ — между группами лечения с мощностью 90 процентов и двусторонним α = 0,05. С учетом отсева будет включено 130 рандомизированных участников (65 на группу).

Анализы будут следовать принципу «по намерению лечить». Основные сравнения эффективности будут использовать отношение геометрических средних log₁₀ вирусной нагрузки ЦМВ с 95-процентными доверительными интервалами. Анализы безопасности будут суммировать нежелательные явления по частоте и степени с абсолютными разностями рисков между группами. Пропущенные данные будут обрабатываться с использованием множественного импутирования, когда это уместно. Данные ФК будут проанализированы с использованием как некомпартментального, так и моделей смешанных эффектов для изучения взаимосвязей «воздействие-ответ».

Мониторинг и отчетность по безопасности

Все нежелательные явления, серьезные нежелательные явления (СНЯ) и AESI будут регистрироваться в eCRF. СНЯ, признанные связанными с исследуемым вмешательством и неожиданными для данной популяции пациентов, будут оперативно сообщаться в соответствующие институциональные наблюдательные советы (IRB) и национальные регулирующие органы в соответствии с местными требованиями.

Независимый Комитет по мониторингу данных и безопасности (DSMC) будет периодически просматривать рассекреченные данные по безопасности и эффективности. DSMC будет включать независимых клиницистов из Уганды и Южной Африки, статистика исследования и председателя. Рекомендации DSMC будут направлять Группу управления исследованием (TMG) в отношении продолжения или изменения исследования.

Управление данными

Данные будут собираться в электронном виде с использованием защищенной платформы REDCap со встроенными проверками диапазона и согласованности. Бумажные рабочие листы могут использоваться временно, если электронный сбор недоступен. Отдел клинических исследований ВИЧ в Йоханнесбурге будет поддерживать обезличенную базу данных на защищенном сервере с ограниченным доступом. Процедуры контроля качества включают регулярные аудиты данных, разрешение запросов и соблюдение Надлежащей практики клинического управления данными. Конфиденциальность участников будет сохранена с использованием закодированных идентификаторов; никакие личные идентифицирующие данные не покинут исследовательский центр.

Этический и регуляторный надзор

Исследование будет проводиться в соответствии с принципами Хельсинкской декларации, Надлежащей клинической практики (GCP) и всеми применимыми национальными и институциональными нормативными актами. Этическое одобрение будет получено от Комитета по этике исследований на людях Университета Витватерсранда, Национального совета Уганды по науке и технологиям и Комитета по этике исследований Лондонской школы гигиены и тропической медицины.

Письменное информированное согласие будет получено от всех участников или их уполномоченных представителей. Процедуры получения согласия будут проводиться на предпочитаемых языках участников, с учетом грамотности и понимания. Все участники будут проинформированы о том, что участие является добровольным и что отказ от участия не повлияет на их медицинское обслуживание.

Конфиденциальность участников будет обеспечена за счет использования закодированных данных, безопасного хранения и контролируемого доступа. Клиническая информация будет передаваться только уполномоченным организациям, таким как спонсор, IRB и регулирующие органы, для целей мониторинга и аудита.

Управление исследованием

Консорциум здравоохранения Витса выступает в качестве спонсора исследования. Главными исследователями являются д-р Мохаммед Рассул (Южная Африка) и д-р Лаура Нсанг (Уганда), под надзором международной группы соисследователей из Лондонской школы гигиены и тропической медицины, Института инфекционных болезней (Уганда), Университета Сент-Джорджа в Лондоне и Университета Миннесоты.

Группа управления исследованием (TMG), состоящая из исследователей и статистика исследования, будет регулярно собираться для мониторинга прогресса исследования, анализа данных и утверждения поправок к протоколу и публикаций. Независимый Консультативный комитет по исследованию (TAC), состоящий из старших внешних академиков, будет примерно каждые шесть месяцев рассматривать прогресс и консультировать TMG.

Все исследователи прошли обучение по защите прав человека-субъекта исследования и заявили об отсутствии конфликта интересов. Персонал застрахован своими работодателями. Финансирование предоставлено Советом по медицинским исследованиям Великобритании.

Ожидаемое воздействие

Исследование NIRVANA решает важный пробел в ведении поздней стадии ВИЧ-инфекции в условиях ограниченных ресурсов. ЦМВ-виремия является распространенным явлением и тесно связана с ранней смертностью, однако не существует основанной на доказательствах терапевтической стратегии для ее решения. Установив, безопасно ли валганцикловир снижает вирусную нагрузку ЦМВ, и определив его фармакокинетику и переносимость в этой популяции, NIRVANA заложит важную основу для окончательного исследования фазы 3, способного обнаружить преимущество в смертности.

В случае успеха полученные результаты могут привести к недорогому, реализуемому вмешательству для снижения смертности среди людей с поздней стадией ВИЧ-инфекции во всем мире.