ValgaNciclovIR w Wiremii CMV w Zaawansowanej Chorobie HIV (NIRVANA)

Tło naukowe i uzasadnienie

Pomimo powszechnej dostępności terapii antyretrowirusowej (ART), około 30 procent dorosłych z HIV nadal zgłasza się do opieki z zaawansowaną chorobą HIV (AHD), zdefiniowaną jako liczba limfocytów CD4 < 200 komórek/µL lub choroba w stadium 3 lub 4 według Światowej Organizacji Zdrowia (WHO). W Afryce Subsaharyjskiej śmiertelność wśród hospitalizowanych dorosłych z AHD pozostaje nieakceptowalnie wysoka, zazwyczaj przekraczając 20 procent w ciągu kilku tygodni od przyjęcia. Istnieje pilna potrzeba interwencji, które zmniejszą wczesną śmiertelność w tej niezwykle wrażliwej populacji.

Wirus cytomegalii jest wszechobecnym herpeswirusem, który pozostaje w stanie utajonym po pierwotnym zakażeniu, ale może się reaktywować, gdy odporność jest upośledzona. U osób z AHD reaktywacja CMV jest częsta: nawet do 50 procent osób z liczbą limfocytów CD4 < 100 komórek/µL ma wykrywalne DNA CMV w osoczu. Wiremia CMV, nawet bez choroby narządowej, jest związana ze zwiększonym ryzykiem śmierci i zakażeń oportunistycznych. Jednak obecnie żadne wytyczne nie zalecają terapii przeciwwirusowej przeciwko wiremii CMV w tym kontekście. Międzynarodowe wytyczne dotyczące HIV podkreślają wczesne rozpoczęcie ART, jednak wczesna śmiertelność pozostaje wysoka niezależnie od czasu rozpoczęcia ART.

Walgancyklowir, doustny prolek gancyklowiru, jest szeroko dostępny, przystępny cenowo i skuteczny przeciwko CMV. Ma dobrze scharakteryzowany profil bezpieczeństwa, choć może powodować zależną od dawki supresję szpiku kostnego. Badania obserwacyjne i mechanistyczne sugerują, że CMV może przyczyniać się bezpośrednio i pośrednio do dysfunkcji immunologicznej, stanu zapalnego i śmiertelności wśród osób z zaawansowaną chorobą HIV. Jeśli prewencyjne hamowanie replikacji CMV zmniejsza wiremię i poprawia wyniki, mogłoby to stanowić wykonalną strategię obniżenia śmiertelności w warunkach o ograniczonych zasobach.

Badanie NIRVANA oceni zatem, czy walgancyklowir jest bezpieczną i skuteczną terapią dla wiremii CMV w AHD. Dane farmakokinetyczne w tej populacji są skąpe; to badanie opisze również ekspozycję na lek oraz zależności z supresją wirusa i toksycznością. Wyniki będą podstawą do zaprojektowania większego badania fazy 3, które będzie miało moc do oceny korzyści w zakresie przeżycia.

Cele i hipoteza badania

Cel główny:

Określenie, czy walgancyklowir bezpiecznie zmniejsza obciążenie wirusem CMV w porównaniu z placebo wśród hospitalizowanych dorosłych z zaawansowaną chorobą HIV i wiremią CMV.

Cele drugorzędne:

Ocena wpływu walgancyklowiru na śmiertelność z wszystkich przyczyn i ponowną hospitalizację do 12 tygodni. Scharakteryzowanie farmakokinetyki walgancyklowiru w tej populacji. Ocena tolerancji i częstości zdarzeń niepożądanych. Zbadanie odpowiedzi immunologicznych, w tym profilów cytokin i uwalniania interferonu-gamma na antygen CMV. Opis supresji wirusa HIV w 12. tygodniu, stratyfikowanej według statusu ART. Zbadanie pojawienia się mutacji oporności na gancyklowir w 4. tygodniu.

Hipoteza:

Walgancyklowir 900 mg raz dziennie przez 4 tygodnie, rozpoczęty przy przyjęciu do szpitala, znacząco zmniejszy obciążenie wirusem CMV w porównaniu z placebo i będzie bezpieczną opcją terapeutyczną dla wiremii CMV związanej z AHD.

Projekt badania

Jest to wieloośrodkowe, podwójnie zaślepione, równoległe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie fazy 2b z zagnieżdżonym otwartym podbadaniem farmakokinetycznym. Uczestnicy spełniający kryteria kwalifikacyjni zostaną zrandomizowani w stosunku 1:1 do otrzymania walgancyklowiru lub placebo, stratyfikowani według ośrodka i wyjściowego obciążenia wirusem CMV (> 1000 IU/mL). Randomizacja zostanie przeprowadzona za pomocą centralnego, internetowego systemu REDCap przy użyciu komputerowo generowanych bloków, aby zachować ukrycie alokacji. Tabletki badawcze dla obu ramion są identyczne pod względem wyglądu, opakowania i harmonogramu dawkowania. Uczestnicy i cały personel ośrodka zaangażowany w leczenie pacjenta i ocenę wyników pozostaną zaślepieni co do alokacji.

Dodatkowe nierandomizowane podbadanie z udziałem 20 uczestników otrzymujących walgancyklowir zapewni intensywne próbkowanie farmakokinetyczne przed rozpoczęciem głównego badania randomizowanego.

Czas trwania badania na uczestnika wynosi 12 tygodni, w tym 4 tygodnie leczenia badawczego i 8 tygodni obserwacji po leczeniu. Całkowity czas trwania badania oczekiwany jest na około 24 miesiące.

Interwencja i komparator

Ramię eksperymentalne:

Walgancyklowir 900 mg raz dziennie, przyjmowany doustnie przez 28 dni, rozpoczynając w dniu randomizacji. Uczestnicy z klirensem kreatyniny 40-60 mL/min otrzymają 450 mg dziennie.

Ramię kontrolne:

Dopasowane tabletki placebo, identyczne pod względem wielkości, koloru i opakowania, podawane raz dziennie przez 28 dni.

Wszyscy uczestnicy będą kontynuować otrzymywanie **standardowej opieki (SOC)** dla zaawansowanej choroby HIV zgodnie z wytycznymi krajowymi lub lokalnymi, które mogą obejmować:

Diagnostykę i leczenie zakażeń oportunistycznych Rozpoczęcie lub ponowne rozpoczęcie terapii antyretrowirusowej (ART) Terapię prewencyjną przeciwgruźliczą Profilaktykę kotrimoksazolem Badanie przesiewowe na antygen kryptokokowy i prewencyjną terapię przeciwgrzybiczą w przypadku pozytywnego wyniku

Rozpoczęcie ART będzie zgodne z zaleceniami WHO i krajowymi, zazwyczaj w ciągu 2-3 tygodni od przyjęcia do szpitala, z wyjątkiem uczestników z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych kryptokokowym lub gruźliczym, którzy odłożą ART na 4-8 tygodni.

Populacja i miejsce badania

Miejsca badania:

Helen Joseph Hospital, Johannesburg, Republika Południowej Afryki Mulago National Referral Hospital, Kampala, Uganda

Docelowa populacja:

Hospitalizowani dorośli i młodzież (≥ 15 lat) z zaawansowaną chorobą HIV i wykrywalną wiremią CMV.

Kryteria włączenia:

Wiek ≥ 15 lat Potwierdzone zakażenie HIV Liczba limfocytów CD4 ≤ 100 komórek/µL Obciążenie wirusem CMV w osoczu > 500 IU/mL Zdolność do wyrażenia świadomej zgody (lub za pośrednictwem prawnego przedstawiciela w przypadku niezdolności)

Kryteria wyłączenia:

Podejrzenie kliniczne lub rozpoznanie choroby narządowej CMV (w tym zapalenia siatkówki CMV) Ciąża lub karmienie piersią Przeciwwskazania hematologiczne (bezwzględna liczba neutrofili < 1,0 × 10⁹/L, hemoglobina < 8 g/dL, płytki krwi < 100 × 10⁹/L) Szacowany klirens kreatyniny < 40 mL/min lub aminotransferaza alaninowa > 3× górna granica normy Obecne stosowanie acyklowiru w wysokiej dawce lub współbieżna terapia mielosupresyjna (np. amfoterycyna B dezoksycholan, linezolid) Alergia lub wcześniejsza reakcja niepożądana na walgancyklowir Niezdolność do połykania tabletek lub przewidywana niezdolność do ukończenia obserwacji Stan agonalny prawdopodobnie prowadzący do śmierci w ciągu 48 godzin

Procedury badania i obserwacja

Badanie przesiewowe i zgoda:

Wszystkie przyjęcia do szpitala będą badane przesiewowo pod kątem HIV i liczby limfocytów CD4 zgodnie z rutynową opieką. Osoby kwalifikujące się z AHD będą proszone o udział w badaniu. Świadoma zgoda będzie uzyskiwana w preferowanym języku uczestnika. Dla osób pozbawionych zdolności decyzyjnych dopuszczalna będzie zgoda zastępcza od prawnie upoważnionego przedstawiciela, z ponownym uzyskaniem zgody, jeśli uczestnik odzyska zdolność.

Badania wyjściowe:

Dane demograficzne, historia kliniczna, badanie fizykalne, status ART, leki towarzyszące oraz badania laboratoryjne wyjściowe (hematologia, czynność nerek i wątroby, obciążenie wirusem HIV, liczba limfocytów CD4, obciążenie wirusem CMV) będą rejestrowane w elektronicznych formularzach raportowania przypadków (eCRF).

Randomizacja i leczenie:

Kwalifikujący się uczestnicy zostaną zrandomizowani za pośrednictwem REDCap do jednego z dwóch ramion leczenia. Lek badawczy zostanie wydany w ciągu 24 godzin od randomizacji, a dawkowanie będzie nadzorowane przez pielęgniarki lub personel badawczy podczas hospitalizacji.

Wizyty kontrolne:

Uczestnicy będą obserwowani codziennie podczas pobytu w szpitalu, następnie co tydzień do 4. tygodnia oraz w 8. i 12. tygodniu po randomizacji. Podczas każdej wizyty będzie oceniany stan kliniczny, przestrzeganie zaleceń lekowych, parametry życiowe i laboratoryjne. Obciążenie wirusem CMV będzie mierzone na początku, w 14. i 28. dniu oraz w 8. i 12. tygodniu. Morfologia krwi, kreatynina i enzymy wątrobowe będą sprawdzane w wielu punktach czasowych.

Monitorowanie bezpieczeństwa:

Zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania (AESI) obejmują ciężką neutropenię, anemię, małopłytkowość, dysfunkcję nerek i hepatotoksyczność. Uczestnicy doświadczający zdarzeń stopnia ≥ 3 będą niezwłocznie oceniani; lek badawczy zostanie przerwany, jeśli nie zostanie zidentyfikowana alternatywna przyczyna.

Pobieranie próbek farmakokinetycznych (PK):

Rzadkie próbki PK będą pobierane 2-3 godziny po dawce w 4., 7., 14. i 28. dniu od wszystkich zrandomizowanych uczestników. Intensywne próbkowanie PK będzie przeprowadzone w kohorcie podbadania. Próbki osocza będą analizowane w laboratorium Infectious Diseases Institute w Ugandzie.

Podbadanie immunologiczne:

Próbki krwi na początku i w wybranych punktach obserwacji będą wykorzystywane do analiz cytokin i interferonu-gamma w celu scharakteryzowania odpowiedzi immunologicznej na antygen CMV.

Wycofanie i zastąpienie Uczestnicy przerywający lek badawczy będą kontynuować zaplanowaną obserwację, chyba że zgoda zostanie wycofana. Dane zebrane przed wycofaniem zostaną zachowane; uczestnicy wycofujący się przed 4. tygodniem mogą zostać zastąpieni.

Miary wyników

Wynik pierwszorzędowy:

Złożony punkt końcowy zdarzeń bezpieczeństwa (zdarzenia niepożądane szczególnego zainteresowania, ponowna hospitalizacja lub śmierć) do 8 tygodni po randomizacji.

Wyniki drugorzędowe:

Bezpieczeństwo: ten sam złożony punkt końcowy do 12 tygodni. Długość pobytu w szpitalu po randomizacji. Poważne zdarzenia niepożądane do 12. tygodnia. Śmiertelność: czas przeżycia i śmiertelność z wszystkich przyczyn w 4. i 12. tygodniu.

Skuteczność:

Mediana redukcji obciążenia wirusem CMV (log₁₀ IU/mL) od wartości wyjściowej do 28. dnia i 12. tygodnia. Odsetek uczestników z niewykrywalnym obciążeniem wirusem CMV w 2., 4., 8. i 12. tygodniu.

Tolerancja: odsetek uczestników wcześnie przerywających lek badawczy. Oporność: obecność mutacji genu kinazy UL97 lub polimerazy DNA UL54 w 4. tygodniu.

Odpowiedź na leczenie HIV: odsetek osiągających HIV RNA < 50 kopii/mL w 12. tygodniu.

Parametry farmakokinetyczne walgancyklowiru. Markery immunologiczne odpowiedzi cytokinowej.

Uwagi statystyczne

Badanie ma moc wykrycia 20-procentowej różnicy w pierwszorzędowym punkcie końcowym skuteczności – medianie redukcji obciążenia wirusem CMV – między ramionami leczenia z mocą 90 procent i dwustronnym α 0,05. Uwzględniając utratę obserwacji, zostanie zrekrutowanych 130 zrandomizowanych uczestników (65 na ramię).

Analizy będą zgodne z zasadą zamiaru leczenia. Podstawowe porównania skuteczności będą używać geometrycznego średniego stosunku log₁₀ obciążenia wirusem CMV z 95-procentowymi przedziałami ufności. Analizy bezpieczeństwa podsumują zdarzenia niepożądane według częstości i stopnia z bezwzględnymi różnicami ryzyka między ramionami. Brakujące dane będą adresowane przy użyciu wielokrotnego imputowania, gdy będzie to właściwe. Dane PK będą analizowane przy użyciu zarówno modelowania niekompartmentalnego, jak i modeli efektów mieszanych, aby zbadać zależności ekspozycja-odpowiedź.

Monitorowanie i raportowanie bezpieczeństwa

Wszystkie zdarzenia niepożądane, poważne zdarzenia niepożądane (SAE) i AESI będą rejestrowane w eCRF. SAE uznane za związane z interwencją badawczą i nieoczekiwane dla populacji pacjentów będą niezwłocznie zgłaszane odpowiednim instytucjonalnym komisjom etycznym (IRB) i krajowym organom regulacyjnym zgodnie z wymogami lokalnymi.

Niezależny Komitet Monitorujący Bezpieczeństwo Danych (DSMC) będzie okresowo przeglądał odślepione dane bezpieczeństwa i skuteczności. DSMC będzie obejmował niezależnych klinicystów z Ugandy i Republiki Południowej Afryki, statystyka badania oraz przewodniczącego. Rekomendacje DSMC będą kierować Grupą Zarządzającą Badaniem w kwestii kontynuacji lub modyfikacji badania.

Zarządzanie danymi

Dane będą zbierane elektronicznie przy użyciu bezpiecznej platformy REDCap z wbudowanymi kontrolami zakresu i spójności. Arkusze papierowe mogą być tymczasowo używane, jeśli przechwytywanie elektroniczne jest niedostępne. Jednostka Badań Klinicznych HIV w Johannesburgu będzie utrzymywać zanonimizowaną bazę danych na bezpiecznym serwerze z ograniczonym dostępem. Procedury kontroli jakości obejmują regularne audyty danych, rozwiązywanie zapytań i zgodność z Dobrą Praktyką Zarządzania Danymi Klinicznymi. Poufność uczestników będzie zachowana przy użyciu zakodowanych identyfikatorów; żadne dane osobowe nie opuszczą ośrodka.

Nadzór etyczny i regulacyjny

Badanie będzie przeprowadzane zgodnie z zasadami Deklaracji Helsińskiej, Dobrą Praktyką Kliniczną (GCP) oraz wszystkimi obowiązującymi przepisami krajowymi i instytucjonalnymi. Zgoda etyczna zostanie uzyskana od Komitetu Etyki Badań nad Ludźmi Uniwersytetu Witwatersrand, Ugandyjskiej Narodowej Rady ds. Nauki i Technologii oraz Komitetu Etyki Badań London School of Hygiene and Tropical Medicine.

Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od wszystkich uczestników lub ich upoważnionych przedstawicieli. Procedury zgody będą przeprowadzane w preferowanych językach uczestników, z dostosowaniem do umiejętności czytania i rozumienia. Wszyscy uczestnicy zostaną poinformowani, że udział jest dobrowolny i że wycofanie nie wpłynie na ich opiekę medyczną.

Poufność uczestników będzie utrzymywana poprzez zakodowane dane, bezpieczne przechowywanie i kontrolowany dostęp. Informacje kliniczne będą ujawniane tylko upoważnionym podmiotom, takim jak sponsor, IRB i organy regulacyjne, w celach monitorowania i audytu.

Zarządzanie badaniem

Wits Health Consortium pełni funkcję sponsora badania. Głównymi badaczami są dr Mohammed Rassool (Republika Południowej Afryki) i dr Laura Nsangi (Uganda), z nadzorem międzynarodowego zespołu współbadaczy z London School of Hygiene and Tropical Medicine, Infectious Diseases Institute (Uganda), St George's University of London i University of Minnesota.

Grupa Zarządzająca Badaniem (TMG) składająca się z badaczy i statystyka badania będzie regularnie spotykać się, aby monitorować postęp badania, przeglądać dane oraz zatwierdzać zmiany protokołu i publikacje. Niezależny Komitet Doradczy Badania (TAC) złożony z zewnętrznych starszych naukowców będzie przeglądał postęp około co sześć miesięcy i doradzał TMG.

Wszyscy badacze ukończyli szkolenie z ochrony osób ludzkich i zadeklarowali brak konfliktów interesów. Personel jest ubezpieczony przez instytucje zatrudniające. Finansowanie zapewnia United Kingdom Medical Research Council.

Oczekiwany wpływ

Badanie NIRVANA odpowiada na znaczącą lukę w zarządzaniu zaawansowaną chorobą HIV w warunkach o ograniczonych zasobach. Wiremia CMV jest powszechna i silnie związana z wczesną śmiertelnością, jednak nie ma opartej na dowodach strategii terapeutycznej, która by ją adresowała. Ustalając, czy walgancyklowir bezpiecznie zmniejsza obciążenie wirusem CMV, oraz definiując jego farmakokinetykę i tolerancję w tej populacji, NIRVANA zapewni niezbędne podstawy dla definitywnego badania fazy 3, które będzie miało moc wykrycia korzyści w zakresie śmiertelności.

Jeśli się powiedzie, wyniki mogą prowadzić do niskokosztowej, możliwej do wdrożenia interwencji zmniejszającej zgony wśród osób z zaawansowaną chorobą HIV na całym świecie.