造血幹細胞移植および先進的細胞療法を受ける小児および成人患者のマルチオミクス特性解析

同種造血幹細胞移植（HCT）およびキメラ抗原受容体T細胞（CAR-T）療法を含む先進的な細胞療法は、小児および成人患者における広範な悪性および非悪性血液疾患に対する根治的治療の可能性を有します。 適応には、急性および慢性白血病、リンパ腫、骨髄異形成症候群、骨髄不全症候群、原発性免疫不全症、および特定の遺伝性疾患が含まれます。 前処置レジメン、ドナー選択、移植片工学、支持療法における大きな進歩にもかかわらず、これらの介入は依然として著しい罹患率と死亡率と関連しています。 急性および慢性移植片対宿主病（GvHD）、重篤な感染性合併症、遅延性免疫再構築、再発、臓器毒性、および治療関連有害事象は、主要な臨床的課題であり続けています。 CAR-T療法の文脈では、サイトカイン放出症候群（CRS）、免疫効果細胞関連神経毒性症候群（ICANS）、遷延性血球減少症、および感染症などの追加的な毒性が患者管理を一層複雑にしています。 増加するエビデンスは、腸内細菌叢が移植環境における免疫恒常性と全身性炎症反応の調節において中心的な役割を果たすことを示しています。 腸内細菌叢は、代謝的、免疫学的、および上皮的経路を通じて宿主と相互作用する複雑で動的な生態系を構成します。 多様でバランスの取れた微生物群集は、腸管バリアの完全性を支持し、短鎖脂肪酸などの免疫調節代謝物を産生し、自然免疫および獲得免疫応答の調節に寄与します。 逆に、微生物多様性の破壊および日和見的または病原性タクソンの異常増殖（一般にディスバイオシスと呼ばれる状態）は、上皮損傷、全身性炎症、および免疫調節異常と関連しています。 成人同種HCT受容者における観察研究は、微生物叢多様性の減少および特定の細菌タクソンによる優占化が、急性GvHD、血流感染、移植関連死亡率の増加リスク、および劣る全生存率と相関することを示しています。 特定の常在細菌は、制御性T細胞の分化促進および粘膜バリア機能の維持を通じて、保護効果を発揮する可能性があります。 しかしながら、利用可能なデータの大部分は成人コホートに由来し、小児特有のエビデンスは依然として限られています。 小児は、微生物叢の発達、免疫成熟、環境曝露、栄養因子、および事前治療に関して、成人と実質的に異なります。 腸内マイクロバイオームは小児期および思春期を通じて動的に進化し、小児移植受容者における微生物叢と宿主の相互作用は独特のパターンに従う可能性があることを示唆しています。 したがって、成人データからの外挿は不十分である可能性があります。 新たな研究は、腸内細菌叢がCAR-T療法の有効性および毒性に影響を与える可能性があることも示唆しています。 リンパ球除去前のベースライン微生物叢組成および抗生物質曝露は、CAR-T細胞の増殖、反応率、および炎症性毒性の発症率の差異と関連しています。 それにもかかわらず、機序的洞察は不完全であり、微生物生態学、宿主免疫活性化、および治療転帰の間の相互作用は、成人および小児集団の両方における包括的な調査を必要とします。 抗生物質曝露は、移植周術期における微生物叢破壊の最も重要な駆動因子の一つです。 広域スペクトル抗生物質は、特に好中球減少症の間、予防的または疑いまたは確認された感染症の治療のために頻繁に投与されます。 感染制御には不可欠ですが、これらの薬剤は微生物多様性を著しく減少させ、有益な常在生物を排除し、耐性病原体の増殖を促進する可能性があります。 多剤耐性生物の出現は、免疫不全患者に対する追加的な脅威をもたらします。 いくつかの研究は、特定の抗生物質クラスおよび累積曝露がGvHDおよび死亡率の増加リスクと関連していることを示唆しており、抗生物質適正使用の重要性を強調しています。 しかしながら、抗菌薬処方パターンが微生物叢組成、抗菌薬耐性遺伝子、および移植転帰に及ぼす生物学的影響は、特に小児環境において、十分に特徴づけられていません。 本研究は、同種HCTまたはCAR-Tを含む先進的細胞療法を受ける小児および成人患者を対象に、マルチオミクス解析を統合した前向き観察的縦断研究として設計されています。 本研究は標準的な治療アプローチを変更せず、すべての治療、前処置レジメン、移植片源、CAR-T製品、および支持療法戦略は、施設基準および臨床ガイドラインに従って実施されます。 目的は、宿主と微生物叢の相互作用を包括的に特徴づけ、臨床的に関連する転帰に関連する生物学的シグネチャーを同定することです。 参加者は、前処置またはリンパ球除去前に登録され、治療後の早期および後期段階を通じて縦断的に追跡されます。 臨床データは、人口統計学的特性、基礎診断、事前治療、前処置強度、ドナータイプ、抗菌薬曝露、感染エピソード、GvHD発生および重症度、再発、免疫再構築パラメータ、CAR-T関連毒性、および生存転帰を含め、体系的に収集されます。 生物学的サンプルは、ベースラインおよび複数の治療後間隔、ならびに臨床的に有意なイベントの発症時（可能な場合）に、事前に定義された時点で取得されます。 糞便サンプルは、16S rRNA遺伝子配列決定およびショットガンメタゲノミクスなどの配列決定ベースのアプローチを使用して、腸内細菌叢組成、多様性、および機能的ポテンシャルを評価するために収集されます。 これらの解析により、分類学的プロファイル、微生物遺伝子含有量、および抗菌薬耐性決定因子の特徴づけが可能になります。 末梢血サンプルは、免疫細胞サブセット、サイトカインプロファイル、トランスクリプトミックシグネチャー、および循環代謝物を評価するために取得されます。 代謝産物解析は、免疫調節および上皮完全性に影響を与える可能性のある宿主由来および微生物叢由来の代謝産物の両方を探索します。 本研究の主な目的は、HCTおよびCAR-T療法後の主要な転帰、すなわちGvHD、重篤な感染症、多剤耐性生物によるコロニゼーションまたは感染、再発、非再発死亡率、全生存率、およびCRSやICANSなどの治療関連毒性に関連する微生物叢および宿主由来のバイオマーカーを同定することです。 副次的目的には、縦断的微生物叢動態の特徴づけ、抗生物質曝露が微生物多様性およびレジストームプロファイルに及ぼす影響の評価、小児および成人の微生物叢軌跡の比較、微生物叢特徴と免疫再構築または治療反応との関連の探索が含まれます。 高度なバイオインフォマティクスおよび統計手法を用いて、微生物叢、トランスクリプトミクス、メタボロミクス、および免疫表現型データを詳細な臨床変数と統合します。 多変量モデリングおよび機械学習アプローチを適用して、予測シグネチャーを同定し、リスク層別化モデルを開発する可能性があります。 年齢層別解析により、小児特有および成人特有の宿主と微生物叢の相互作用パターンの同定が可能になります。 本研究は、倫理原則および適用可能な規制要件に従って実施されます。 書面によるインフォームドコンセントは、成人参加者および小児参加者の親または法的保護者から取得され、適切な場合には未成年者の同意も得られます。 生物学的サンプリングは、可能な限り日常的な臨床手順と調整され、追加的負担を最小限に抑えます。 すべてのデータは非識別化され、機密性が確保されます。

包括的な分子プロファイリングと縦断的臨床フォローアップを統合することにより、本研究は、移植および細胞療法受容者の転帰の生物学的決定因子に関する深い理解を生み出すことを目指しています。 頑健なバイオマーカーおよび機序的経路の同定は、最適化された抗菌薬適正使用および将来の微生物叢を標的とした介入を含む、個別化された微生物叢情報に基づく戦略の開発を支持し、最終的に小児および成人集団の両方において生存率を改善し、治療関連合併症を減少させる可能性があります。